合成2-（三溴甲磺酰基）吡啶的工艺改进

(1.中国矿业大学环境与测绘学院，江苏徐州 221116；2.淮海工学院江苏省海洋资源开发研究院，江苏连云港 222005；3.香港科技大学化学工程及生物分子工程系，香港 999007)

(1.中国矿业大学环境与测绘学院，江苏徐州 221116；2.淮海工学院江苏省海洋资源开发研究院，江苏连云港 222005；3.香港科技大学化学工程及生物分子工程系，香港 999007)

聚乙二醇-400催化2-氯吡啶(1)与甲硫醇钠反应合成了2-甲硫基吡啶(2)；2与次溴酸钠经氧化和溴化反应合成了2-三溴甲磺酰吡啶(3)，其结构经1H NMR，IR和元素分析确证。合成2的最佳反应条件为:1 100 mmol，甲硫醇钠0.12 mol，聚乙二醇-400(1.2 mL)为催化剂，于80℃反应4 h，收率98%。合成3的最佳反应条件为:2 95 mmol，n(2)∶n(溴素)=1.00∶6.58，于8℃反应5 h，收率95.1%，纯度99.6%。

2-甲硫基吡啶；2-(三溴甲磺酰基)吡啶；相转移催化；合成；工艺改进

2-(三溴甲磺酰基)吡啶(3)作为一种重要的精细化工产品及医药中间体已被广泛应用，其在辐射、紫外光照射和受热条件下产生酸，可作为清除剂［1］；受可见光、紫外光或激光等照射，产生卤素游离基并进而生成卤化氢，以提高光敏树脂与基材间的粘结［2］合成耐污染、耐贮藏的树脂乳胶涂料［3］，为光聚合引发剂用于制作全息记录介质［4］，用于制作红外辐射光感成像材料［5］、制作耐高温、高湿、折叠用于食品和药物包装的高气体阻隔性材料［6］。

目前，3的合成方法不多，主要方法有(1)以吡啶硫醇为原料，与甲基化试剂如卤甲烷、硫酸二甲酯或硫脲反应得甲硫基吡啶；甲硫基吡啶经氧化得甲磺酰基吡啶，再经溴化合成3。该法使用的甲基化试剂若为氯甲烷则需压力条件，为溴(碘)甲烷则价格昂贵，为硫酸二甲酯则毒性大，为硫脲则收率低。另外，甲硫基吡啶氧化得甲磺酰基吡啶的同时，吡啶环上氮原子也易被双氧水氧化，导致生成易于爆炸的氮氧化合物。(2)在强碱条件下甲磺酰吡啶和次溴酸钠室温反应24 h得3。该法碱及次溴酸钠用量很大，反应时间长，产物纯度低，不适合工业化生产［7］。(3)以2-卤代吡啶与甲硫醇钠为原料，在碱性溶液中，在四丁基溴化铵(TBAB)相转移催化剂作用下，于90℃ ～100℃反应5 h生成2-甲硫基吡啶(2)，收率95.0%；2经次溴酸钠氧化、溴化得3，收率87.3%［2］(以1计)。该法所用TBAB对人体健康和环境造成危害。

本文对方法(3)进行工艺改进，在无毒、无害、具有生物相容性［8］、价格低廉的相转移催化剂聚乙二醇400(PEG-400)作用下，2-氯吡啶(1)与甲硫醇钠于80℃反应4 h制得2；2在NaOH、水和溴素存在下，于8℃同时发生巯基的氧化和甲基的溴化反应合成了3(Scheme 1)，其结构经1H NMR，IR和元素分析确证。

Scheme 1

本文还对2和3的合成工艺进行了优化。在最佳工艺条件下，2收率从文献［2］方法的95%提高至98%。3收率从文献［2］方法的87.3%提高至95.1%(以1计)，纯度99.6%。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

SGWX-4型熔点仪(温度未校正)；Bruker DRX 500型核磁共振波谱仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Bruker-VECTOR 22型傅立叶红外光谱仪(KBr压片)；PE2400-1型元素分析仪；Agilent 1260型液相色谱仪［色谱柱:C18柱(4.6 mm× 100 mm，2.5 μm)；流动相:乙腈/水溶液(70/ 30)；流速1mL·min-1；柱温30℃；检测波长254 nm；3保留时间1.985 min］。

1，纯度99.5%，连云港福泽生物科技有限公司；甲硫醇钠，分析纯，上海紫一试剂厂；PEG-400，纯度≥99%，密度1.27 g·mL-1，南京拓升化工有限公司；溴素，纯度99.7%，寿光市瑞福祥化工有限公司；氢氧化钠和无水乙醇，分析纯，天津市大茂化学试剂厂。

1.2 合成

(1)2的合成

在三口烧瓶中加入1 11.4 g(0.10 mol)，PEG-400 3 mL和水1.2 g(67 mmol)，缓慢搅拌下升温至70℃(呈无色均一溶液)，缓慢滴加氢氧化钠(75 mmol)和甲硫醇钠10.6 g(150 mmol)的水(13 mL)溶液(体系由无色逐渐变为橙黄色)，滴毕(2 h)，保温反应4 h。静置，分液得上层橙黄色液体2 10.4 g，收率83.2%。

(2)3的合成

在三口烧瓶中依次加入水60 mL和氢氧化钠100 g(2.50 mol)，搅拌使其溶解；冰盐浴冷却至-5℃～0℃，缓慢滴加溴素100 g(625 mmol)，滴毕(30 min)，立即滴加2 11.9 g(95 mmol)(温度控制在约10℃)，滴毕(5 min)，反应4 h。静置，分液，底层白色油状物加水40 mL(析出白色沉淀)，过滤，滤饼干燥后用无水乙醇重结晶得无色晶体3 32.8 g，纯度99.6%，m.p.161℃ ～162℃(160℃ ～161℃［2］)；1H NMR δ:8.93(d，J= 4.0 Hz，1H)，8.43(d，J=7.5 Hz，1H)，7.72 (q，1H)，8.07(t，1H)；IR ν:3 055，1 595，1 574，1 510，1 341，1 154，550 cm-1；Anal. calcd for C6H4NO2SBr3:C 18.28，H 1.02，N 3.55；found C 18.23，H 1.01，N 3.61。

2 结果与讨论

2.1 2的合成工艺优化

(1)反应条件

在2的合成中，经多次初步实验确定影响2收率的主要因素为PEG-400用量(A)、甲硫醇钠用量(B)和反应温度(C)。为探索2的最佳合成条件，采用三因素(A，B和C)三水平进行 L9(33)正交试验，考察诸因素对合成2的影响，结果见表1。由表1可见，各因素对2收率的影响顺序是:A＞C＞B，最佳反应条件为A1B2C2，即PEG-400 2 mL，甲硫醇钠0.12 mol，反应温度80℃。

表1 合成2的正交试验设计与结果*Table 1 Design and result of orthogonal experiment for synthesizing 2

(2)催化剂

在最佳反应条件(A1B2C2)下，分别以聚乙二醇-400和四丁基溴化铵为催化剂，考察催化剂对2收率的影响。实验结果表明，聚乙二醇-400(收率98.0%)催化效果优于TBAB(收率90.0%)。

2.2 3的合成工艺优化

(1)反应温度

2 95 mmol，其余反应条件同1.2(2)，考察反应温度(-10℃，-5℃，0℃，5℃，8℃和10℃)对合成3的影响。实验发现，起初，随温度升高，3收率增大，8℃时收率最高(89.1%)；温度继续升高，收率反而下降。因此，合成3的最佳反应温度为8℃。

(2)反应时间

2 95 mmol，其余反应条件同1.2(2)，考察反应时间(3 h，4 h，5 h和6 h)对合成3的影响。实验结果表明，随反应时间增长，3收率呈增大趋势；反应3 h～5 h，收率增大明显；反应5 h，收率95.1%；反应6 h，收率增大不显著。考虑成本因素，选择合成3的最佳反应时间为5 h。

3 结论

聚乙二醇-400催化2-氯吡啶(1)与甲硫醇钠反应合成了2-甲硫基吡啶(2)；2与次溴酸钠经氧化、溴化反应合成了2-三溴甲磺酰吡啶(3)。

(1)合成2的最佳反应条件为:1 0.1 mol，甲硫醇钠0.12 mol，聚乙二醇-400(1.2 mL)为催化剂，于80℃反应4 h，收率98%。

(2)合成3的最佳反应条件:2 95 mmol，n (2)∶n(溴素)=1∶6.58，于8℃反应5 h，收率95.1%，纯度99.6%。

［1］Sato Y，Watanabe O，Sekiguchi H，et al．Conductive laminated body and touch panel using the same［P］. EP 2 521 138，2007.

［2］藤泽映志.制备三溴甲磺酰基吡啶的方法［P］.CN 1 349 505，2002.

［3］Saito T，Kagitani S，Matsuo Y.Resin composition for coating material［P］.US 20 120 283 350A1，2012.

［4］Takeyama T.Holographic recording medium and recording method thereof［P］.US 20 040 202 942 A1，2004.

［5］Timpe H，Wittig T，Huang J.1，4-Dihydropyridinecontaining IR-sensitive composition and use thereof for the production of imageable elements［P］.US 7 183 039 B2，2007.

［6］Takeyama T.Transparent barrier sheet and method for producing transparent barrier sheet［P］.EP 2 000 299 A1，2008.

［7］Fields D L，Shechter.Homolytic reactions of phenyl tribromomethyl sulfone olefins［J］.Journal of Organic Chemistry，1986，51(17):3369-3371.

［8］杜云飞.相转移催化剂乙二醇400在固-液相有机合成中的应用研究［D］.保定:河北大学，2004.

合成2-(三溴甲磺酰基)吡啶的工艺改进*

张珍明1，2，王丽萍1，李润莱3，李树安2，刘 培2，宋凯凯2

Process Improvment on the Synthesis of 2-Pyridyl Tribromomethyl Sulfone

ZHANG Zhen-ming1，2， WANG Li-ping1， LI Run-lai3，LI Shu-an2， LIU Pei2， SONG Kai-kai2
(1.School of Envirinment Science and Spatial Informatics，China University of Mining Technology，Xuzhou 221116，China；2.Jiangsu Development Research Insititute of Marine Resources，Huaihai Institute of Technology，Lianyungang 222005，China；3.Department of Chemical and Biomolecular Engineering，Hong Kong University of Science and Technology，Hong Kong 999007，China)

2-Methylthiopyridine(2)was obtained by reaction of 2-chloropyridine and sodium methylmercaptide using polyethylene glycol 400 as the phase transfer catalyst.2-Pyridyl tribromomethyl sulfone(3)was synthesized by oxdation and bromination reaction of 2.The structures were confirmed by1H NMR，IR and elemental analysis.The optimum reaction conditions at 80℃ for 4 h of synthesizing 2 were as followes:1 was 100 mmol，sodium methylmercaptide was 0.12 mol，and PEG-400(1.2 mL)was the catalyst，the yield was 98%.The optimum reaction conditions at 8℃ for 5 h of synthesizing 3 were as followes:2 was 95 mmol，n(2)∶n(bromine)=1.00∶6.58，the yield was 99.6% and the purity was 95.1%.

2-methylthiopyridine；2-pyridyl tribromomethyl sulfone；phase transfer catalyst；synthesis；process improvment

O626.32；O623.8；O622.2

A

1005-1511(2014)01-0091-03

2013-02-23；

2013-12-15

国家海洋公益性行业科研专项项目(201305007)；江苏省高校科研成果产业化推进项目(JHB2011-60)；江苏省六大人才高峰资助项目(2013年)；江苏省大学生创新项目(2013年)；连云港市产学研联合研究项目(CXY1212)

张珍明(1964-)，女，汉族，山东蓬莱人，博士研究生，教授，主要从事精细有机合成、清洁生产及绿色化学的研究。E-mail:zhenming_zhang@163.com