连续化合成2,5-二氯苯酚

(浙江工业大学药学院绿色制药技术与装备教育部重点实验室，浙江杭州 310014)

(浙江工业大学药学院绿色制药技术与装备教育部重点实验室，浙江杭州 310014)

以2，5-二氯苯胺(2)为原料，经管道化重氮化反应和管道化水解反应连续合成了2，5-二氯苯酚，总收率85.8%。最佳合成工艺为:2 0.37 mol，重氮化反应温度20℃，停留时间30 s；水解反应温度160℃，停留时间30 min。

2，5-二氯苯酚；水解；重氮化；合成；工艺改进

2，5-二氯苯酚(1)是一种重要的有机中间体，主要用于合成安息香酸系除草剂-麦草畏［1］，也可用于合成氮肥增效剂、皮革防霉剂及DP防霉剂等化学品。

目前，1的合成方法主要有三种:(1)Nagareyama等［2］以2，5-二氯苯胺(2)为原料经重氮化反应和水解反应得1；(2)曹广宏［3］以1，2，4-三氯苯为原料，经水(醇)解得1；(3)Hussain等［4］以2，5-二氯-4-羟基苯磺酸为原料，去除磺酸基得1。方法(1)制备1是该领域的研究热点［5-6］。传统工艺中，重氮化和水解反应均在釜式反应器中进行，其缺点是传质传热不能充分满足重氮化反应特性，副反应较多。水解反应时，1在釜中反应时间长，副产物较多，影响收率。为此，金灿等［7］运用管道化反应器进行重氮化反应，反应效率高、能耗低，在很大程度上弥补了釜式反应器的不足；刘妍等［8］运用管道化反应器水解制备2，4-二甲基苯酚，显著提高生产效率，且副产物少，原料转化率高。

本文以2为原料，经管道化重氮化反应和管道化水解反应连续合成了1(Scheme 1)。并对合成工艺进行了优化。在最佳合成工艺条件［2 0.37 mol，重氮化反应温度为20℃，停留时间30 s；水解反应温度160℃，停留时间30 min］下，1的总收率为85.8%。

Scheme 1

图1 合成1的反应装置Figure 1 Equipment figure of synthesizing 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

WRS-1B型熔点仪(温度未校正)；Agilent l100型高效液相色谱仪。

2，亚硝酸钠，尿素和浓硫酸，工业品；其余所用试剂均为化学纯或分析纯。

1.2 合成

在三口烧瓶中加水120 mL，搅拌下缓慢滴入浓硫酸120 mL，搅拌至均匀，缓慢加入2 60 g(0.37 mol)，充分搅拌制得2，5-二氯苯铵盐溶液A(铵盐浓度1.48 mol·L-1，硫酸浓度5.88 mol·L-1)。

在烧杯中加入亚硝酸钠30.5 g(0.444 mol)，水250 mL，搅拌使其溶解得溶液B(1.77 mol· L-1)。

将溶液A和溶液B由泵分别输送至图1的混合器中(管长20 m，进料速度200 mL·min-1，温度20℃)，经混合后进入管道化反应器，停留30 s得淡黄色澄清2，5-二氯苯胺重氮盐溶液C，低温保存备用。

用泵将C输送至水解管道化反应器中(管长30 m，进料速度20 mL·min-1，温度160℃)，停留30 min得黄色溶液。减压蒸馏，收集馏分(130℃)，浓缩得白色固体1，收率85.8%，纯度98%，m.p.55℃ ～57℃(54℃ ～56℃［8］)。

2 结果与讨论

2.1 重氮化反应工艺条件优化

(1)反应温度

重氮化反应温度是进行重氮化反应时夹套内水的温度。2 0.37 mol，其余反应条件同1.2，考察重氮化反应温度对1收率的影响，结果见表1。由表1可见，重氮化反应温度对1收率影响较大。这是由于重氮盐在较高温度下不稳定，容易分解产生副产物，影响收率。传统的釜式反应中，重氮化反应温度应该严格控制在0℃ ～5℃，而在管道化反应器中，重氮化反应温度可升高至20℃，因为管道化反应器中物料返混小，传热佳。

本实验适宜的重氮化反应温度为20℃，温度继续升高，会导致重氮盐分解，从而导致副产物增加，影响收率。

表1 重氮化反应温度对1收率的影响*Table 1 Effect of diazotization temperture on yield of 1

(2)反应停留时间

重氮化反应停留时间是指进行重氮化反应时反应物料在管道化反应器中停留的时间。2 0.37 mol，重氮化反应温度20℃，其余反应条件同1.2，考察重氮化反应停留时间(通过调节进料速度来控制停留时间)对1收率的影响，结果见表2。由表2可见，重氮化反应停留时间对收率的影响较大。最佳的重氮化反应停留时间为30 s，此时进料速度为200 mL·min-1；停留时间过短会造成反应不完全，停留时间过长会导致副产物生成，从而影响收率。

表2 重氮化反应停留时间对1收率的影响*Table 2 Effect of diazonium residence time on yield of 1

2.2 水解反应工艺条件优化

(1)反应温度

水解反应温度是指进行水解反应时夹套内导热油的温度。2 0.37 mol，重氮化反应温度20℃，重氮化反应停留时间30 s，其余反应条件同1.2，考察水解反应温度对1收率的影响，结果见表3。由表3可见，管道化水解反应温度对1收率的影响很大；这是由于重氮盐的水解需要较高的温度，在100℃，120℃和140℃时，反应温度过低，反应不完全；而在180℃时，温度过高，有大量焦油产生，影响收率。最佳水解反应温度160℃，此时总收率较适宜(85.8%)。

表3 水解反应温度对1收率的影响*Table 3 Effect of hydrolysis temperature on yield of 1

(2)停留时间

水解反应停留时间是指进行水解反应时反应物料在管道化反应器中停留的时间。2 0.37 mol，重氮化反应温度20℃，重氮化反应停留时间30 s，水解反应温度为160℃，其余反应条件同1.2，考察水解反应停留时间对1收率的影响，结果见表4。由表4可见，水解反应停留时间对1收率的影响较大。当进料速度过慢，停留时间较长时，副产物较多，收率偏低；当进料速度过快，停留时间较短时，水解反应不完全，收率偏低。适宜的水解反应停留时间为30 min，此时进料速度为20 mL·min-1，收率85.8%。

表4 水解反应停留时间对1收率的影响*Table 4 Effect of hydrolysis residence time on yield of 1

3 结论

(1)以管道化反应器替代传统的釜式反应器，将管道化技术应用到重氮化和水解反应中，实现了重氮化、水解的连续制备，反应效率高、能耗低，具有一定的工业应用前景。

(2)对合成1的工艺条件进行优化。实验结果表明，最优工艺条件为:重氮化反应温度20℃，重氮化停留时间30 s，水解反应温度160℃，水解反应停留时间30 min，总收率85.8%。

［1］田琳，谭海军.麦草畏及其中间体的合成评述［J］.现代农药，2011，10(5):12-15.

［2］Nagareyama M W，Hiratsuka N O，Yokohama S I. Process for producing polyhalogenated phenols［P］. US 4 005 151，1977.

［3］曹广宏.2，5-二氯苯酚生产工艺述评［J］.湖北化工，1991，(2):30-32.

［4］Hussain S，Swaroop P A，Kifayatulla M.Process for the preparation of 2，5-dichlorophenol of 99%purity［P］.IN 150 341，1982.

［5］江苏生花农药有限公司.改进的麦草畏生产中的重氮化工艺［P］.CN 1 830 943，2006.

［6］陆志勋，吕延文.2，5-二氯苯酚制备新工艺［J］.浙江化工，2010，17(2):16-17.

［7］金灿，林晓清，苏为科.柳氮磺胺吡啶的合成工艺改进［J］.合成化学，2012，20(4):524-526.

［8］刘妍，杨园园，陈新志.管道化工艺合成2，4-二甲基苯酚［J］.精细与专用化学品，2006，14(24): 20-24.

连续化合成2，5-二氯苯酚*

朱兴一，陈媛媛，李 锋，苏为科

Continuous Synthesis of 2，5-Dichlorophenol

ZHU Xing-yi， CHEN Yuan-yuan， LI Feng， SU Wei-ke
(Key Laboratory for Green Pharmaceutical Technologies and Related Equipment，Ministry of Education，College of Pharmaceutical Science，Zhejiang University of Technology，Hangzhou 310014，China)

2，5-Dichlorophenol in total yield of 85.8%was synthesized from 2，5-dichloroaniline(2) by firstly diazotization and then hydrolysis in pipeline reactors.The optimum reaction conditions were as followes:2 was 0.37 mol，diazotization for 30 s at 20℃，hydrolysis for 30 min at 160℃.

2，5-dichlorophenol；diazotization；hydrolysis；synthesis；process improvment

O625.33

A

1005-1511(2014)01-0088-03

2012-11-05；

2013-12-18

国家自然科学基金资助项目(21006097，21076191)

朱兴一(1977-)，男，汉族，湖北黄冈人，博士，副教授，主要从事药物合成的研究。E-mail:zxy@zjut.edu.cn

苏为科，教授，博士生导师，Tel.0571-88320752，E-mail:pharmlab@zjut.edu.cn