国家自然科学基金与中国胰腺炎基础研究

张坚 龚渭华 刘小伟 孙瑞娟

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是指多种病因引起的胰酶激活和胰腺“自身消化”，继以局部和全身性炎症反应的疾病。其中重度急性胰腺炎(severeacute pancreatitis，SAP)病情凶险，常继发多器官功能衰竭，病死率达20%～30%。慢性胰腺炎(chronic pancreatitis，CP)是各种原因导致的胰腺实质、胰管的不可逆慢性炎症，伴以胰腺内、外分泌功能减退和丧失。近年来，我国的急、慢性胰腺炎发病率均呈上升趋势，临床治疗上存在很多的难点和挑战，比如SAP继发多器官功能衰竭、CP纤维化等。因此，加强胰腺炎相关的临床和基础研究，具有重要意义[1-3]。

国家自然科学基金(National Natural Science Foundation of China，NSFC)委员会成立26年来，始终坚持支持基础研究，促进原始创新，为培养科学技术人才，提升我国自主创新能力和建设创新型国家奠定基础。随着国家基础研究财政总体投入的不断增加，医学领域的总经费也不断上升。本研究概述获资助的胰腺炎研究项目，以帮助研究者了解中国胰腺炎基础研究领域的队伍现状、最新进展与发展趋势。

资料和方法

回顾性分析1990年至2012年NSFC在胰腺炎领域的资助情况，以及获资助项目的研究内容、研究热点和主要研究成果。

结 果

一、胰腺炎研究领域的NSFC申请和资助情况

1．胰腺炎研究领域的申请和资助项目数量变化：近20年来，NSFC受理和资助的胰腺炎相关研究项目均呈逐年增长的趋势，2000年至2012年间共资助面上项目71项(62.3%)，地区项目8项，青年基金34项(29.8%)，重点项目1项(2008年)。从1990年至2000年10年间申请量较少，共收到项目申请40项，资助8项；2001年以后增长较快，至2012年度申请项目数达到88项，获资助项目达21项，是2000年的21倍；尤其是近2年(2011年、2012年)来出现迅速增长，共资助39项(34.2%)，其中面上项目25项，青年基金14项，表明胰腺炎领域的基础研究队伍经过长期稳定的培养，得到了较好地发展，形成了合理的研究梯队，该领域的研究水平也得到了较大地提升，产生出了更多的具有竞争力的申请项目(图1、2)。

图1 NSFC资助胰腺炎研究情况趋势图(数据统计时2008年后资助项目尚未结题，2008年后结题项目发表论文数非实际数)

图2 1990年至2012年胰腺炎研究领域获资助项目数和资助金额

2．NSFC对胰腺炎研究领域的资助基金类型：NSFC对胰腺炎研究领域的资助主要集中在面上项目，占所有资助项目的62%。近年来青年基金在胰腺炎研究领域的资助稳中有升，目前青年基金项目已经占到总资助项目的29%，较前有明显增长。2008年四川大学周总光教授研究组获得一项重点项目的资助，研究方向为“重症急性胰腺炎坏死与凋亡分子XIAP，HSPA5，GSK3B，RIPK1的个体差异性”(图3)。

图3 1999年至2012年NSFC对胰腺炎研究领域的资助基金类型

3．NSFC在胰腺炎研究领域资助金额及主要单位和研究组：胰腺炎相关项目的资助经费呈现逐年增长的趋势，已从1990年至2000年十年间的年均5万元增加到 2012年的921万元，年均资助总额增长了200倍。近10年中，年均资助总额的增长率保持在35.5%以上，近2年(2011年、2012年)来资助出现迅速增长，总投入经费2 544万，是2000年至2010年间总投入的2.76倍。一方面反映出NSFC对该领域经费投入的大幅增长，另一方面也反映该领域研究竞争力的迅速提升(图1、2)。

通过对胰腺炎研究领域获NSFC资助的机构和个人进行分析和排名，可以从侧面了解我国在该领域的研究队伍分布。1990年至2012年间，NSFC资助胰腺炎研究领域项目数量位居前列的大学包括：四川大学、第二军医大学、同济大学、上海交通大学、西安交通大学、大连医科大学等。其中，获得NSFC资助项目数量和经费最多的研究机构是四川大学，共获得18个资助项目和603万元资助金额(图1、4)。

图4 1999至2012年胰腺炎研究领域获NSFC资助项目数较多的机构排名

对获得NSFC资助项目数量较多的研究组统计分析发现，以下研究组获得较多资助：周总光(7项，334万，四川大学)、李永渝(6项，183万，同济大学)、李兆申(4项，142万，第二军医大学)、陈海龙(3项，114万，大连医科大学)。李永渝教授研究组从病理生理学的角度，重点研究了胰酶和“自身消化”在AP发病学中的意义，腺泡细胞钙超载在AP发病机制中的作用等；四川大学周总光教授研究组在AP转化医学研究领域进行了深入研究，内容涉及胰腺微血管及门脉系统、炎症递质和细胞因子损伤学说等，深化了SAP发病机制的认识，为寻找新的治疗手段提供线索；第二军医大学李兆申教授研究组则重点研究了CP纤维化机制、疼痛机制、CP至胰腺癌演变机制等。经在PubMed检索，上述学者均有超过20篇的胰腺炎研究领域的SCI论文发表。可以看出，在NSFC支持下，上述机构和学者在中国胰腺炎研究领域处于领军地位，具有雄厚的科研实力、较强的科学探索活力和知识创新能力。

4．NSFC资助的胰腺炎研究领域SCI论文产出分析：SCI论文是评价科研能力和学术水平的重要参考指标。本研究依据1990年至2012年历年来的NSFC年度结题报告，对NSFC资助的胰腺炎研究领域SCI论文产出情况进行了分析。通过NSFC资助项目数据库和历年年度结题报告统计发现，受资助者共发表103篇SCI论文，但通过PubMed人工检索，实际发表140篇SCI论文，这与文章发表滞后于项目结题时间有关。1990年至2000年尚无胰腺炎相关SCI论文的发表；2001年至2006年论文数量呈现缓慢增长趋势；从 2007 年开始论文数量呈较快增长，近5年的年均增长率约24%，尤其近2年(2011年、2012年)来SCI文章发表出现迅速增长，共计93篇(结合PubMed人工检索的结果)，是2000年至2010年间发表论文总篇数的2.07倍(图5)。经PubMed检索对NSFC资助标注、并以通信作者身份发表的胰腺炎论文统计发现，以下研究组发表SCI论文较多：李永渝(20篇，同济大学)、周总光(16篇，四川大学)、李园(8篇，四川大学)、王兴鹏(7篇，同济大学)、王卫星(6篇，武汉大学)。这反映出我国胰腺炎领域的研究实力在逐渐增强。

图5 1999年至2012年胰腺炎领域获NSFC资助结题项目的SCI论文产出数

二、获资助项目的研究内容和研究热点

通过对胰腺炎研究领域的NSFC资助内容进行统计分析(图6)，发现有以下特点。(1)从资助项目的研究内容来看，“急性、慢性、重症胰腺炎的分子机制和治疗效果”的研究占比最大，占所有项目的61.4%。从2011年和2012年资助项目的研究内容看，高脂血症性和酒精性胰腺炎以及疼痛在CP中的作用机制研究明显增加，共有10项，占所有资助项目8.8%。随着生活水平的提高和饮食结构的改变，因血脂增高引起的AP发病率逐年上升[4]，相对于其他类型的胰腺炎，其发病机制、治疗手段具有独特之处，临床重症化和复发性明显，成为近年来胰腺炎领域较热的课题；其发病机制，尤其是游离脂肪酸毒性作用的信号转导通路和关键靶分子是当前的研究热点。(2)中医药治疗胰腺炎的研究在获资助项目中也占了相当大的比例，累计获资助26项，占到了所有资助项目的22.8%。其中涉及的中药方剂主要包括大承气汤、柴芩承气汤、大黄附子汤、加味小柴胡汤等，中药单味药或提取物以及中成药制剂包括银杏苦内酯B、氧化苦参碱、大黄素、黄芩素、清胰注射液、安胰颗粒等。关于胰腺炎治疗的中医理论研究主要包括“通里攻下法”、“和解利湿法”、“肺与大肠相表里”理论等。作用机制研究则主要从抑制胰酶、改善微循环、阻碍肠道细菌易位、抑制炎症介质、抗氧化、阻止钙内流、诱导腺泡细胞凋亡、促进胰腺细胞再生等方面深入开展。进一步规范AP的中医辨证体系，筛选疗效确切的单味中药和有效方剂，分期、分阶段辨证施治将是今后研究的方向。(3)影像学技术在胰腺炎研究中得到持续资助。临床上借助多种影像学手段(体外超声、计算机X线断层摄影CT、内镜逆行胰胆管造影、内镜超声及磁共振胰胆管显影等)诊断胰腺炎已得到肯定[5]，磁共振成像(MRI)技术在胰腺炎研究中的应用项目占NSFC资助量的3.5%(4项)。从2005年资助的SAP的功能性成像人体研究，到2012年利用分子探针进行动物模型研究的转变，可以看到分子影像学在胰腺炎研究中的深入和发展。(4)将NSFC数据库中胰腺炎研究领域所有项目申请书的关键词进行频次计数并排序，表1列出的是频次最多的前20个关键词，通过关键词频次分析，得出学科最活跃的研究领域和研究热点。

当前，对AP发病机制的认识从传统的“胰酶异常激活、胰腺自身消化学说”发展到“炎性细胞级联反应学说”、“胰腺微循环障碍学说”、“肠道细菌易位和二次打击学说”、“细胞凋亡学说”、“氧化应激学说”、“胰腺腺泡内钙超载学说”等多种学说。从表1可以看出，上述发病机制研究正是该领域获资助项目的主要研究方向。例如，同济大学李永渝教授研究组从“钙超载与NF-кB活化的关系”、“伴侣因子60与胰酶胞内激活”、“MK2基因敲除对炎症介质影响”等不同方面，四川大学周总光教授研究组通过“胰腺微流变学”、“炎反应链启动蛋白TOLL样受体”、“特异性调控炎症始动受体介导caspase凋亡通路”、“重症急性胰腺炎坏死与凋亡分子XIAP，HSPA5，GSK3B，RIPK1的关系”、“HS-TLR内源性配体与胰腺炎关系”等不同角度深入探讨了AP的发病机制。

图6 NSFC对胰腺炎研究领域的资助内容统计结果示意图

表1 1999年至2012年NSFC资助的胰腺炎领域项目申请书中的关键词频次

多器官功能障碍(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)是SAP的主要死亡原因，相关课题在所有立项课题中占16.6%(19/114)，累及器官包括肠黏膜(9项)、肺(7项)、肾(1项)、肝(1项)、肾上腺(1项)等，而其机制研究主要包括微循环障碍、缺血再灌注损伤、系统炎症反应综合征、脓毒症、细胞凋亡等不同角度。

在CP方面，胰腺星状细胞(pancreatic stellate cell，PSC)活化、胰腺纤维化、慢性疼痛的分子机制研究是目前研究的重点。例如第二军医大学李兆申教授研究组，从“谷氨酸受体上调前扣带回兴奋性与可塑性”、“TLR调节背根神经节TRPV1”、“蛋白酶激活受体2(PAR-2)参与慢性胰腺炎疼痛形成”等不同角度深入研究了CP疼痛的外周神经机制。

讨 论

NSFC以自然科学基础研究和应用基础研究为主要资助对象，其资助项目能够反映各领域国内科研现状和趋势。通过对NSFC资助项目情况进行深入分析，有助于了解我国医药卫生研究的发展现状、发展趋势、研究成果和存在的问题。

本研究的分析数据表明，过去20年来，NSFC在胰腺炎研究领域的资助上，不管是项目数量、资助经费，还是产出的SCI论文数量均持续增长，并且部分产出良好、系列深入的研究课题得到了科学基金的持续支持。可见，NSFC持续关注胰腺炎研究领域的研究，对我国胰腺炎研究领域的发展起着积极的推动作用。

获资助项目的研究领域较多集中在SAP(包括高脂血症相关性胰腺炎)、CP等。对胰腺炎发病机制的研究热点包括“多器官功能障碍”、“微循环障碍”、“炎性介质和细胞因子功能”、“信号转导”、“细胞凋亡”、“相关致病基因的表达与调控”等不同方面。“基因多态性和基因治疗”、“RNA干扰技术”、“内质网应激”、“自噬”、“疾病严重度早期评价体系”、“用于早期诊断的影像学技术”等新的研究手段和研究方向也逐渐成为该领域的亮点。

同时，需注意以下几个问题：(1)比较NSFC资助项目统计数据库和PubMed检索文章结果，发现SCI论文存在文章发表滞后或漏报现象，和(或)发表文章信息未及时上传更新，今后对于结题项目成果的统计有待改进和加强。(2)通过PubMed检索发现，部分胰腺炎基础研究论文没有任何基金标注，项目负责人和依托单位应充分重视发表论文的资助标注问题。(3)多课题组联合研究项目缺如。(4)持续性资助课题较少。(5)多学科交叉应用研究不多。(6)获NSFC资助的机构和地区分布不均衡。以上几点提示应加强研究组间、跨学科间以及不同地区和单位之间的合作与交流，形成联合研究平台，共同推进我国在该领域的研究进展。(7)NSFC资助项目和所发表SCI论文更多地涉及基础研究，如何将基础研究成果转化并应用于临床诊疗是目前面临的重大课题。(8)虽然我国在胰腺炎研究领域的研究取得一定进步，但整体研究水平较发达国家仍有一定差距，缺乏在国际上有较大影响力的研究成果。(9)面对国际胰腺炎研究的新方向和热点，中国学者应继续积极制定相应的对策，在临床和基础二个层面不断推进胰腺炎研究，并加强胰腺炎的转化医学研究。

[1] 王洛伟，李兆申，李淑德，等. 慢性胰腺炎全国多中心流行病学调查[J]. 胰腺病学, 2007, 7(1):1-5.

[2] Chen JM, Férec C. Genetics and pathogenesis of chronic pancreatitis: the 2012 update[J]. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2012,36(4):334-340.

[3] Cruz-Santamaria DM, Taxonera C, Giner M. Update on pathogenesis and clinical management of acute pancreatitis[J]. World J Gastrointest Pathophysiol, 2012, 3(3):60-70.

[4] 孙备，徐东升，姜洪池，等. 高脂血症性重症胰腺炎综合治疗的探讨[J].中华外科杂志, 2007,45(11):733ǒ735.

[5] 郭涛，钱家鸣，杨爱明，等. 影像学检查在诊断慢性胰腺炎中的意义[J]. 中华消化杂志, 2002,22(6):350-353.