阿托伐他汀对急性冠脉综合征患者血清MMP-9及IL-18的影响

胡晓辉，孟皓波， 张世维

阿托伐他汀对急性冠脉综合征患者血清MMP-9及IL-18的影响

胡晓辉1，孟皓波2， 张世维3

目的探讨阿托伐他汀对急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者血清基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)、白介素-18(interleukin-18，IL-18)水平的影响。方法将ACS患者60例随机分为阿托伐他汀组(阿托伐他汀20 mg/d，连续用药14 d)和对照组(除未用阿托伐他汀外，余治疗同阿托伐他汀组)。药物治疗前及治疗14 d后检测血清MMP-9、IL-18水平。结果阿托伐他汀组治疗后MMP-9及IL-18 [分别是(295±110) mg/L和(399±115) pg/ml]与治疗前[分别是(368±97) mg/L和(471±105) pg/ml]比较有下降，差异均有统计学意义(P<0.05)；阿托伐他汀组治疗后MMP-9及IL-18水平均明显低于同期对照组[分别是(358±95) mg/L和(466±109) pg/ml]，差异有统计学意义(P<0.05)。结论阿托伐他汀可降低 ACS 患者血清 MMP-9、IL-18水平，抑制斑块内炎性反应，促进斑块的稳定性。

急性冠脉综合征；阿托伐他汀；基质金属蛋白酶-9；白介素-18

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)是心血管疾病的急危重症，是在冠脉粥样硬化基础上，不稳定粥样斑块破裂和血栓形成，冠脉完全或不完全闭塞性急性病变而引起的临床综合征，包括不稳定型心绞痛、非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死。不稳定的动脉粥样斑块破裂、斑块内出血及继发血栓形成是ACS发病的关键因素[1]。炎性反应在不稳定斑块的形成及破裂、血栓形成中发挥重要作用[2-4]。

基质金属蛋白酶( matrix metalloproteinases，MMPs)是酶活性依赖锌离子的蛋白酶超家族，其中基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)最常见，并在促进斑块破裂过程中起重要作用。白介素-18(interleukin-18，IL-18)是具有多向性效应的促炎性因子，在炎性反应链中起关键性作用[5,6]。研究显示ACS患者MMP-9及IL-18水平显著增高，证实了ACS是动脉粥样斑块不稳定甚至破裂及炎性反应加速的过程。

本研究通过检测 ACS 患者经阿托伐他汀治疗前后血清 MMP-9、IL-18水平变化，探讨早期应用他汀类药物对ACS患者稳定斑块的作用，评估其早期应用的抗炎效应，从而更好地指导临床用药治疗。

1 对象与方法

1.1 对象 选择2009-07至2010-07武警内蒙古总队医院心内科住院的ACS患者60 例，入选标准：年龄40～71岁，性别不限，心功能NYHA分级Ⅰ～Ⅱ级。ACS 诊断标准参考ACC/AHA 2002 不稳定型心绞痛(SAP)/非ST 段抬高心肌梗死和2004 年ST 段抬高心肌梗死诊疗指南。排除标准：(1)患者入院前 1 个月内服用任何调脂药物；(2)近 1 周内服用如噻嗪类利尿药、非甾体类消炎药物、糖皮质激素、抗生素等可能影响血脂的相关药物；(3)甲状腺功能异常、自身免疫性疾病、肿瘤、肝肾功能不全、急慢性感染、贫血及近期手术外伤史、周围血管疾病。60例随机分为阿托伐他汀组和对照组，各30 例。两组一般资料及血脂等比较，差异无统计学意义(表1)。

表1 两组急性冠脉综合征一般资料及血脂等指标比较 (n=30；

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法 患者在发病 24 h 内，阿托伐他汀组在采血后给予阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司)20 mg，每晚睡前 1 次口服，连用 14 d；对照组除未服用阿托伐他汀外，其他治疗均与阿托伐他汀组相同。所有患者均给予阿司匹林、低分子量肝素、血管紧张素转化酶抑制药、β受体阻断药和硝酸酯类等治疗。

1.2.2 检测方法 分别于治疗前及阿托伐他汀治疗后14 d抽取4 ml血液，置于含肝素抗凝药的无菌试管中，标本均在30 min内以4000 r/min离心20 min，吸取上清液置于-20 ℃冰箱中待测MMP-9、IL-18。检测采用双抗体两步夹心酶联免疫吸附法(ELISA)，所用试剂购自美国R&D公司，操作步骤严格按操作指南进行。

2 结 果

对照组治疗前后MMP-9、IL-18水平比较，差异均无统计学意义，阿托伐他汀组治疗后MMP-9、IL-18水平较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)。两组治疗后水平比较，阿托伐他汀组 MMP-9、IL-18水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。

表2 两组急性冠脉综合征MMP-9、IL-18水平比较 (n=30；

注：与治疗前比较，①P<0.05；与对照组比较，②P<0.05

3 讨 论

3.1 ACS的炎性反应机制 冠状动脉粥样硬化斑块破裂是 ACS 的主要发病机制[7]。炎性反应是诱发斑块破裂的主要原因。MMPs是降解细胞外基质和内弹力膜最重要的酶类，可通过降解基质胶原而导致易损斑块破裂、血栓形成从而发生 ACS[8]。既往研究发现，易损斑块尤其是斑块的肩区，MMP-9 蛋白及酶活性明显增加[9]。同时还发现，ACS 患者血浆 MMP-9 水平于发病 12 h明显高于对照组。

有研究提示，动脉粥样硬化斑块内单核/巨噬及表面内皮细胞均可合成并分泌MMP-9，MMP-9可降解血管平滑肌细胞，使纤维帽变薄，MMP-9活性越高，细胞外基质降解就越严重，斑块也越不稳定[10]。

临床研究发现，血清IL-18水平增高可以预测未来冠状动脉事件的发生，其预测价值独立于经典的危险因子和其他炎性因子之外。文献[11]报道，IL-18 是预测稳定型心绞痛、ACS发生的独立危险因素。既往研究结果显示，IL-18参与了动脉粥样硬化的形成和发展过程，它能诱导冠状动脉内皮上的斑块破裂及血栓形成, 与 ACS 的发生关系密切[12]。ACS 患者外周血IL-18、MMP-9等炎性标志物水平升高。抗炎将成为预防和治疗 ACS 的新靶点。

3.2 阿托伐他汀在ACS中的抗炎作用 他汀类药物，即3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A 还原酶抑制药，是胆固醇合成抑制药。近年研究显示，其具有重要的调脂外作用，即“多效性”：减少炎性反应，降低氧化应激，稳定内皮功能，抑制血小板活性和聚集，稳定斑块等[13]。服用他汀类药物后 1 h 内就可以改善血管微循环。有人把它作为治疗心血管疾病有效的“抗炎药”，甚至称之为新的“阿司匹林”。众多试验明确证实，他汀类药物治疗对减少冠心病患者急性冠状动脉事件危险度具有显著意义[14]。本研究结果表明，阿托伐他汀组治疗后IL-18水平较治疗前明显降低，并且明显低于同期对照组水平，提示阿托伐他汀可能通过降低血清IL-18水平而起到促进斑块稳定作用，从而降低ACS发生概率。

MMPs 降解胶原内容物，减少动脉粥样硬化斑块机械稳定性。动脉粥样硬化小鼠动脉粥样硬化斑块组织切片中，MMP-1、2、3、9表达增强。抑制胶原降解、增加胶原合成、稳定斑块是治疗 ACS 的重要原则。他汀类药物降低 MMP-9的循环水平，阻止 MMPs 激活所致基质胶原酶降解，防止纤维帽削弱变薄，稳定斑块[15]。本研究发现，阿托伐他汀组治疗后MMP-9水平较治疗前显著降低，差异有统计学意义；两组治疗后水平比较，阿托伐他汀组 MMP-9水平明显低于对照组，差异有统计学意义。表明阿托伐他汀可以使ACS患者易损斑块处的降解酶明显减少，有更显著的稳定斑块的作用。

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(2014-03-31收稿 2014-05-13修回)

(责任编辑 武建虎)

Effectofatorvastatinonserumlevelsofmatrixmetalloproteinase-9andinterleukin-18inpatientswithacutecoronarysyndrome

HU Xiaohui1, MENG Haobo2, and ZHANG Shiwei3.

1. Department of Health, 2. Department of the Second Internal Medicine, Inner Mongolia Autonomous Region Corps Hospital, Chinese People’s Armed Police Forces, Hohhot 010040, China; 3. Health Department of Inner Mongolian Autonomous Region Corps，Chinese People’s Armed Police Forces, Hohhot 010011, China

ObjectiveTo investigate the effect of atorvastatin on plasma MMP-9 and IL-18 in patients with acute coronary syndrome (ACS).MethodsSixty patients with ACS were randomly divided into treatment group (taking atorvastatin 20 mg/d for 14 days), control group (no atorvastatin, other treatments were similar to treatment group). Before drug therapy and after 14 days, MMP-9 and IL-18 levels in serum were measured.ResultsCompared with pre-treatment, the levels of MMP-9 and IL-18 in treatment group were decreased [(295±110)mg/L vs(358±95)mg/L；(399±115)pg/ml vs(471±105)pg/ml ,respectively]，these differences were statistically significant (P<0.05). Moreover, the levels of MMP-9 and IL-18 in treatment group were significantly lower than those in control group [(358±95)mg/L，(466±109)pg/ml, respectively], these differences were statistically significant (P<0.05).ConclusionsAtorvastatin can decrease serum MMP-9 and IL-18 levels in patients with ACS, which contributes to inhibit plaque inflammation, to advance the stability of plaque. Early intensive atorvastatin treatment may yield more significant benefits to the patients with ACS.

acute coronary syndrome; atorvastatin; matrix metalloproteinase-9; interleukin-18

胡晓辉，硕士，医师，E-mail: einfon37@sohu.com

010040呼和浩特，武警内蒙古总队医院：1.首长保健科，2.内二科；3. 010051呼和浩特，武警内蒙古总队后勤部卫生处

孟皓波，E-mail：zhao.peng007@sohu.com

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