多西他赛与表柔比星联合或序贯化疗治疗局部晚期乳腺癌临床观察

王雅婧，刘德权，叶剑桥

多西他赛与表柔比星联合或序贯化疗治疗局部晚期乳腺癌临床观察

王雅婧1，刘德权2，叶剑桥3

目的评估多西他赛与表柔比星的化学药物治疗(化疗)组合对局部晚期乳腺癌(locally advanced breast cancer，LABC)的预后影响。方法回顾分析沈阳军区总医院2009-01至2012-12接受新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NACT)的120例LABC患者，收集入选患者的基本信息、临床分期、雌激素和孕激素受体状态等指标。联合用药方案(联合组)为6个DEC周期(每周第1、3天联合使用多西他赛75 mg/m2，表柔比星75 mg/m2，环磷酰胺500 mg/m2)；序贯用药方案(序贯组)为4个FEC周期(5-氟尿嘧啶600 mg/m2，表柔比星75 mg/m2，环磷酰胺600 mg/m2)，以及4个多西他赛(85 mg/m2)周期。统计两组患者的临床和病理缓解情况、复发时间及3年生存率。结果患者平均年龄46岁。T4期肿瘤患者96例(80%), 其中90%可触及淋巴结。原发肿瘤平均大小为5.9 cm。激素受体阳性患者占55%，HER2阳性患者占25%，三阴乳腺癌患者占25%。两组中临床完全或部分缓解的有100例，占83%，疾病稳定15例，疾病进展5例；病理缓解18例，占15%。两种给药方式所获得的临床及病理缓解率无统计学差异。随访期平均为22个月，平均复发时间20个月，3年无复发病例占50%，3年生存率70%，两组间无明显差异。联合组有5例患者死于毒性反应，15%患者有伴发热的中性粒细胞减少症。结论NACT可以改善LABC患者预后，序贯化疗方案患者耐受性较好。

乳腺癌；新辅助化疗；多西他赛；表柔比星；预后

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，局部晚期乳腺癌(locally advanced breast cancer，LABC)临床上常见且预后较差。LABC的定义至目前为止尚无明确的标准，目前其主要是指肿块大于5 cm，伴有皮肤或胸壁侵犯、腋窝可触及固定淋巴结、锁骨上淋巴结肿大、对侧乳房内侧象限转移的癌肿。新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NACT)可以缩小肿瘤、治疗微转移、提高保乳手术率，是LABC以及炎性乳腺癌的标准治疗方法[1]。目前，国内紫杉烷及蒽环类药物对LABC的临床效果研究还不够深入。本研究回顾性分析NACT在改善LABC临床反应方面的作用。

1 资料与方法

1.1 资料 根据上述LABC标准选取我院2009-01至2012-12LABC女性患者120例。临床分期采用第7版AJCC标准。所有入选患者术前至少经过3个周期的化疗，均有术后病理诊断，并有受体检查结果。排除之前接受过放化疗的患者。

1.2 方法

1.2.1 化疗方案 联合用药方案(联合组)为6个DEC周期(每周第1、3天联合使用多西他赛75 mg/m2，表柔比星75 mg/m2，环磷酰胺500 mg/m2)。序贯用药方案(序贯组)为4个FEC周期(每周第1、3天使用5-氟尿嘧啶600 mg/m2，表柔比星75 mg/m2，环磷酰胺600 mg/m2)以及4个多西他赛周期(每周第1、3天85 mg/m2)。

1.2.2 指标 收集入选患者的基本信息、临床分期、雌激素受体(estrogen receptor, ER)和孕激素受体(progesterone receptor, PR)状态、术前化疗类别及化疗周期。化疗结束后评估临床缓解率、病理缓解率。临床完全缓解定义为没有可触及的乳房肿块；临床部分缓解定义为在肿块的正交直径上缩小至少50%；疾病稳定定义为肿块缩小少于50%或增加少于25%；疾病进展定义为肿块增大超过25%或出现新的转移病灶。病理完全缓解(pathological complete response，PCR)定义为化疗结束后4～6周手术切除的标本未发现癌细胞。统计3年生存率及复发时间，无复发生存期是从手术至复发或死亡的时间。

2 结 果

2.1 临床特点 患者年龄24～75岁，平均46岁。右侧肿瘤59例，左侧肿瘤61例。绝经前52例(43%)。症状持续平均6个月(1～66个月)。临床相关资料与病理组织学特征见表1，最常见的症状为乳腺肿块，80%患者有皮肤侵犯。

表1 局部晚期乳腺癌患者120例临床及组织学特点 (n；%)

2.2 化疗方案及临床病理反应 两组中临床完全或部分缓解的有100例，占83.4%，疾病稳定15例，疾病进展5例；病理缓解18例，详见表2。两种给药方式所获得的临床及病理缓解率无统计学差异。ER和PR均阴性的患者临床总反应率达到90%，而ER或PR阳性的患者临床总反应率为70%，两者差异无统计学意义。

表2 两种新辅助化疗方案治疗局部晚期乳腺癌结果比较 (n;%)

2.3 预后及生存率 随访期平均为22个月，平均复发时间20个月，约50%患者3年无复发，3年生存率约70%。具体如下：联合组复发时间平均为19.7个月，3年无复发病例占48%，3年总生存率为69.3%；序贯组复发时间平均为21.4个月，3年无复发病例占51%，3年总生存率为70.9%。二者比较无统计学差异。尽管ER阳性患者无复发生存时间长，但与ER阴性患者在统计学相比较无差异。随访期间34例死亡，4例失联。联合组有5例死于毒性反应，15%患者有伴发热的中性粒细胞减少症。

3 讨 论

NACT又称早期化疗，近年来的大量实践和经验积累已将NACT列为LABC的标准治疗方法。虽然乳腺癌的NACT日益受到重视，但目前尚无较为理想的统一的方案。多数研究认为，含有蒽环类的联合方案有效率较高。早期NACT方案主要是包含有阿霉素或表阿霉素的化疗方案，可以使2/3的患者达到临床缓解，使10%～15%的患者达到病理完全缓解。随着多西他赛在临床上的广泛应用，LABC患者的预后得到了改善。这与提高了LABC患者的病理完全缓解率有关。病理完全缓解率对于乳腺癌的预后改善有着非常重要的意义。文献[2-4]报道单独使用紫杉烷或联合蒽环类药物的病理完全缓解率可以达到16%～26%，然而毒性反应相当常见[5]。本研究中病理完全缓解率为15%，略低于文献报道，可能与所选择的研究人群的病期较晚以及肿瘤的生物学行为不同有关。近年来，单克隆抗体(赫赛汀)、酪氨酸激酶抑制药(拉帕替尼)及血管生存抑制药(贝伐单抗)等相继加入到NACT中，获得了较高的病理缓解率。例如，在NOAH研究中赫赛汀可获得的pCR为67%[6]。

本研究旨在鉴定紫杉烷和蒽环类药物类药物对LABC的疗效。本研究结果显示，120例患者中，临床完全或部分缓解的有100例，病理缓解18例；平均复发时间约20个月，约50%患者3年无复发，3年生存率约70%。这证明本研究采用的NACT方案对LABC的疗效显著，并可明显改善预后。然而目前在NACT方案的使用上有不同的用药方法，在美国常采用序贯疗法，例如4周阿霉素+环磷酰胺，随后4周多西他赛[7]；在加拿大和欧洲更常使用联合疗法，例如6周的氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺[7]。因此本研究中笔者选取了不同用药方法的病例，即联合用药和序贯用药，同时统计了这两种治疗方式，在临床及病理缓解率、预后和生存率上的差异，结果显示两者无统计学差异，提示该方案的联合或序贯使用对LABC的疗效无明显影响。但笔者注意到不同的用药方法，患者的毒性反应不同，与联合用药方案相比，接受序贯化疗方案的患者耐受性较好，其具体原因仍有待进一步研究。

本研究结果显示，紫杉烷和蒽环类药物对LABC的疗效显著，联合用药或序贯用药对预后无明显影响，序贯化疗方案患者耐受性较好。

[1] 王子平,孙 燕,张湘茹.多西他赛治疗晚期乳腺癌的临床研究[J].中华肿瘤杂志，2006, 28(6): 468-470

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(2014-06-20收稿 2014-08-02修回)

(责任编辑 武建虎)

Clinicalexperienceofdocetaxelandepirubicinbasedneoadjuvantchemotherapyforlocallyadvancedbreastcancer

WANG Yajing1, LIU Dequan2, and YE Jianqiao3.

1. Graduate Institute, Kunming Medical University, Kunming 650031, China; 2. Department of Breast Surgery, Yunnan Cancer Hospital, Kunming 650106, China; 3. Department of General Surgery, General Hospital of Shenyang Military Region of PLA, Shenyang 110016, China

ObjectiveTo assess the response rates (clinical and pathological) with docetaxel and epirubicin combination chemotherapy and its effect on outcome.MethodsLocally advanced breast cancer (LABC) patients who

NACT from January 2009 to December 2012 in this hospital were retrospectively analysed. Some information of the patients was collected including basic information, clinical stages and the situation of estrogen receptor and progesterone receptor. The regimens used for NACT consisted of six cycles of DEC (docetaxel 75 mg/m2, epirubicin 75 mg/m2, cyclophosphamide 500 mg/m2on day 1, 3 weekly) and a sequential regimen (4 cycles of FEC, 5-flurouracil 600 mg/m2, epirubicin 75 mg/m2, cyclophosphamide 600 mg/m2followed by 4 cycles of docetaxel 85 mg/m2). Clinical response and pathological response rates, time of relapse and 3 year survival rate were assessed.ResultsThe median age was 46 years. Ninety-six patrents (80%) had T4 disease and 90% had clinically palpable lymph nodes at diagnosis. The median size of primary tumor at presentation was 5.9 cm. Hormone receptor positivity was seen in 55% of patients and HER2/neu positivity in 25%. Triple negative breast cancers constituted of 25% of the patients. Totally 100 cases showed clinical response, accounting for 83%; 15 cases showed clinical stability; 5 cased showed clinical progress. 18 cases showed pathological response. There were no significant differences between the two groups in the above data. The median duration of follow-up was 22 months. The median time to relapse was 20 months; 3 year relapse free and overall survival rates were 50% and 70%, respectively. The differences between the two groups was not statically significant.ConclusionsLABC patients have good outcome after neoadjuvant chemotherapy. Sequential chemotherapy is well tolerated than concurrent docetaxel and epirubicin chemotherapy with a similar PCR(pathological complete response).

Breast cancer；neoadjuvant chemotherapy；docetaxel；epirubicin；outcome

王雅婧，硕士研究生，E-mail：52904975@qq.com

1. 650031，昆明医科大学研究生院；2. 650031昆明，云南省肿瘤医院乳腺科；3. 110016，沈阳军区总医院普外科

刘德权，E-mail：gaoligongshan@sohu.com

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