非小细胞肺癌立体定向放疗后副反应的Meta分析

马栋辉，刘 凯，秦永辉，葛 红，王若峥

（1新疆医科大学附属肿瘤医院放疗一科，乌鲁木齐 830011；2河南省肿瘤医院胸部放疗科，郑州 450000）

立体定向放疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）是近年来早期非小细胞肺癌（non－small cell lung cancer，NSCLC）治疗的研究热点，可作为有手术禁忌证或拒绝手术早期患者的首选治疗，SBRT是一种精确放疗技术，以其精确的立体定位和靶结构与周围组织之间受照射剂量陡峭的梯度变化，在几乎不损伤周围组织的情况下摧毁靶组织，患者耐受性好，毒副反应小。毒副反应的发生对患者的预后及生活质量造成一定的影响，如何在不影响治疗效果的基础上尽可能降低治疗后毒副反应的发生是临床医生关注的重点，近年来研究报道中研究相对较多的毒副反应主要是放射性肺炎、胸壁疼痛、肋骨骨折等，本研究通过查阅文献、收集数据资料的方法系统评价SBRT后常见毒副反应的发生率。

1 材料与方法

1.1 文献检索策略 电子检索Medline、Pubmed、EBSCO等外文数据库及中国知网、中国生物医学文献数据库、万方等中文数据库，检索时间均截至于2014年2月，以“stereotactic body radiotherapy／stereotactic ablative radiotherapy ［MeSH］AND［MeSH］AND Carcinoma，Non－small cell lung cancer ［MeSH］AND Clinical trial，side effects［MeSH］AND Radiation pneumonitis／Rib fractures／Chest wall pain”检索Pubmed、EBSCO、Medline英文数据库；以“早期非小细胞肺癌／／期非小细胞肺肿瘤、立体定向放射治疗、毒副反应、放射性肺炎、肋骨骨折、胸壁疼痛”检索CBM、CNKI、万方等中文数据库。阅读并筛选详细描述立体定向放射治疗后常见副反应发生的相关文献。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）研究类型：描述立体定向放疗治疗非小细胞肺癌后毒副反应发生的回顾性研究或前瞻性研究；（2）研究对象：经影像或病理学证实NSCLC患者；（3）干预措施：立体定向放射治疗；（4）结局指标：放射性肺炎（radiation pneumonitis，RP）、肋骨骨折（rib fractures，RF）、胸壁疼痛（chest wall pain，CWP）。排除标准：对于重复发表、文献质量较低的、数据质量不高的文献给予剔除。

1.3 数据提取和质量评价 使用统一的数据提取表格，严格按照纳入与排除标准，由2位研究员进行独立评价，并详细记录研究资料发表的年份、资料来源、患者的一般情况、随访时间、治疗的总人数及毒副反应发生的例数，进行交叉对比，如有争议，双方经过讨论后决定。

1.4 统计学处理 通过R软件Meta软件包中的Metaprop函数进行统计学分析，纳入研究之间的异质性采用Q检验评价，当P＞0.1，I2＜50%表明各研究间没有异质性，采用固定效应模型合并分析数据，若P≤0.1，I2≥50%则采用随机效应模型合并分析。各结局指标用95%置信区间（confidence interval，CI）表示，用森林图表示合并后的毒副反应发生率及其95%CI，Egger法检验发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程图及检索结果 严格按照文献纳入与排除标准，检索文献157篇，其中英文文献136篇，中文21篇，阅读文献题目及摘要，初步纳入文献35篇，通过阅读全文，剔除没有提供毒副反应发生例数或发生率的文献，最终纳入文献27篇［1－27］，均为英文文献，研究类型包括回顾性研究和前瞻性研究（图1）。

图1 文献筛选流程图及检索结果

2.2 纳入研究基本特征 纳入研究的基本特征见表1。

2.3 副反应发生率Meta结果

2.3.1 放射性肺炎 有11篇文献［1－11］详细提供了放射性肺炎的发生人数和发生率，11篇文献之间存在异质性（I2＝74%，P＜0.0001），故采用随机效应模型进行合并分析，放射性肺炎的发生率为18.24%，95%CI （13.24%～24.59%），结果见图2。图3为放射性肺炎发表偏倚漏斗图，右图可见两侧基本对称，通过Egger检验 （t＝1.185，P＝0.266），说明不存在明显发表偏倚。

2.3.2 胸壁疼痛 有11篇文献［12－22］详细提供了胸壁疼痛的发生人数和发生率，13篇文献之间存在异质性（I2＝87%，P＜0.0001），故采用随机效应模型进行合并分析，胸壁疼痛的发生率为18.67%，95%CI（13.77%～24.11%），结果见图4。图5为胸壁疼痛发表偏倚的漏斗图，右图可见两侧基本对称，通过Egger检验 （t＝2.248，P＝0.051），说明不存在明显发表偏倚。

表1 纳入研究的基本特征

图2 SBRT后放射性肺炎发生率Meta分析结果森林图

图3 放射性肺炎发表偏倚漏斗图

图4 SBRT后胸壁疼痛发生率Meta分析结果森林图

图5 胸壁疼痛发表偏倚漏斗图

2.3.3 肋骨骨折 有10 篇文献［4，10，12－13，15，18，23－26］详细提供了肋骨骨折的发生人数和发生率，10篇文献之间存在异质性 （I2＝90.5%，P ＜0.0001，故采用随机效应模型进行合并分析，肋骨骨折的发生率为12.45%，95%CI（7.28%～20.47%），结果见图6。图7为肋骨骨折发表偏倚的漏斗图，右图可见两侧大致对称，通过Egger检验 （t＝－1.502，P＝0.172），说明不存在明显发表偏倚。

图6 SBRT后肋骨骨折发生率meta分析结果森林图

图7 胸壁疼痛发表偏倚漏斗图

3 讨论

肺癌是全球最常见且死亡率最高的恶性肿瘤，每年大约有161万人被证实为新发病例，大约有138万人死于肺癌［27］。肺癌患者中有80%～85%的患者为非小细胞肺癌，目前手术依然是早期非小细胞肺癌患者的首选治疗手段，不能手术或拒绝手术的患者可首选立体定向放疗，多项研究证实SBRT对早期NSCLC患者有较好的疗效［28－31］。虽然SBRT是一种精确放疗技术，能大大降低周围正常组织的受照剂量，具有安全性好、毒性反应低的优点，但其对正常组织的损伤仍不能小觑。目前国内外研究报道较多的毒副反应主要包括放射性肺炎、胸壁疼痛及肋骨骨折等。

放射性肺炎是肺癌放疗常见的毒副反应之一，是指在放射野内正常肺组织受到损伤引起的炎症反应，轻者无症状，炎症自行消散，重者产生广泛肺纤维化，致使呼吸功能损害，严重时会引起呼吸衰竭。尽管SBRT对正常组织的损伤小，但是同样会引起放射性肺炎的发生，本研究表明NSCLC患者接受SBRT后放射性肺炎的发生率为18.24%，95%CI（13.24%～24.59%）。于金明等［32］研究表明 RP的发生与肺平均受照剂量和受照射的肺体积有关。Taherda等［33］的研究通过单因素分析提示：患者的性别、是否能耐受手术、第一秒用力呼气容积、靶体积、肺受照体积及肺平均受照剂量在1级与2级RP患者中有明显差异，发生2级与3级放射性肺炎的主要危险因素是V15～30，Kyas等［34］研究报道64例NSCLC患者接受SBRT治疗，单次照射剂量20～30Gy，评估RP发生的危险因素，结果表明V7、V10可以用来预测SBRT治疗后发生肺毒性的风险。Ricardi等［2］报道63例患者接受SBRT治疗，治疗剂量为45Gy／3f或26Gy／f，根据肿瘤放射治疗协会（RTOG）肺毒性评分将RP分为0～1级和2～3级两组，有54例患者发生0～1级RP，9例发生2～3级RP，肺平均剂量0～1级和2～3级分别为11.2Gy和20.3Gy，肺平均剂量差异有统计学意义，Logistic回归提示肺平均剂量与2～3级RP显著相关。

胸壁疼痛目前被认为是SBRT治疗后一种重要的不良反应，其发生机制尚不清楚，周围大的肋间神经损伤或许是一种可能。本研究表明NSCLC患者接受SBRT治疗后胸壁疼痛的发生率为18.67%，95%CI （13.77% ～24.11%）。Robert等［15］的研究表明胸壁疼痛与胸壁照射剂量显著相关，肿瘤距离胸壁的距离及V30可以作为胸壁疼痛的预测指标，认为肿瘤距离胸壁＜2cm、V30＞70 cm3与2级胸壁疼痛的发生显著相关。Dunlep等［12］研究表明制定SBRT治疗计划时应将胸壁作为一个危险器官，在不影响肿瘤治疗的情况下尽可能减少胸壁毒性的风险，使胸壁3～5次受照剂量为30Gy时照射的胸壁体积＜30cm3。

肋骨骨折也是SBRT后常见的不良反应，通常症状较轻，需经过CT等影像学确诊，SBRT后肋骨骨折的发生与小体积／高剂量照射相关［24］，尤其是肋骨照射体积为2cm3时。本研究表明SBRT治疗肺癌患者肋骨骨折的发生率为12.45%，95%CI（7.28%～20.47%）。Meric等［34］研 究 表 明 肺 癌SBRT治疗后肋骨骨折较乳腺癌保乳术后联合放疗的发生率高，后者报道的RF发生率为0.3%～2.2%。Nambu等［13］研究26例肋骨骨折患者胸壁最大生物有效剂量（240.7±38.7）Gy，22例未发生肋骨骨折患者胸壁最大生物有效剂量为（146.8±74.5）Gy，两组患者生物有效剂量间差异有统计学意义，此外肿瘤与胸壁之间距离较近时肋骨骨折的发生率相对较高。

本研究存在一些不足之处，纳入的文献均为回顾性和前瞻性研究，缺乏临床随机对照研究，降低了Meta分析的质量，纳入的部分研究中病例数太少，对导致毒副反应发生的危险因素未进行评估，纳入的研究之间存在异质性，采用了随机效应模型，以上因素均会影响数据的准确性。

综上所述，放射性肺炎、胸壁疼痛、肋骨骨折是SBRT治疗肺癌患者常见的放疗副反应，在制定SBRT过程中，要充分考虑到毒副反应的发生，尽可能在不影响肿瘤治疗效果的前提下减低毒副反应的发生。

［1］ Yamashita H，Nakagawa K.Exceptionally high incidence of symptomatic grade 2－5radiation pneumonitis after stereotactic radiation therapy for lung tumors［J］.Radiat Oncol，2007，2：21.

［2］ Ricardi U，Filippi AR，Guarneri A，et al.Dosimetric predictors of radiation－induced lung injury in stereotactic body radiation therapy［J］.Acta Oncol，2009，48（4）：571－577.

［3］ Takeda A，Ohashi T，Kunieda E，et al.Early graphical appearance of radiation pneumonitis correlates with the severity of radiation pneumonitis after stereotactic body radiotherapy（SBRT）in patients with lung tumors［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2010，77（3）：685－690.

［4］ Zimmermann FB，Geinitz H，Schill S，et al.Stereotactic hypofractionated radiotherapy in stage I （T1－2N0M0）nonsmall－cell lung Cancer（NSCLC）［J］.Acta Oncol，2006，45（7）：796－801.

［5］ Stauder MC，Macdonald OK，Olivier KR，et al.Early pulmonary toxicity following lung stereotactic body radiation therapy delivered in consecutive daily fractions［J］.Radiother Oncol，2011，99（2）：166－171.

［6］ Matsuo Y，Shibuya K，Nakamura M，et al.Dose－volume metrics associated with radiation pneumonitis after stereotactic body radiation therapy for lung Cancer［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012，83（4）：545－549.

［7］ Baker R，Han G，Sarangkasiri S，et al.Clinical and dosimetric predictors of radiation pneumonitis in a large series of patients treated with stereotactic body radiation therapy to the lung［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2013，85（1）：190－195.

［8］ Liu H，Zhang X，Vinogradskiy YY，et al.Predicting radiation pneumonitis after stereotactic ablative radiation therapy in patients previously treated with conventional thoracic radiation therapy［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012，84（4）：1017－1023.

［9］ Chang JY，Hui L，Balter P，et al.Clinical outcome and predictors of survival and pneumonitis after stereotactic ablative radiotherapy for stage I non－small cell lung Cancer［J］.Radiat Oncol，2012，7：152.

［10］ Valakh V，Miyamoto C，Micaily B，et al.Repeat stereotactic body radiation therapy for patients with pulmonary malignan－cies who had previously received SBRT to the same or an adjacent tumor site［J］.J Cancer Res Ther，2014，9（4）：680－685.

［11］ Guillerme F，Clavier JB，Schumacher C，et al.An analysis of 20consecutive patients treated with stereotactic body radiotherapy on Novalis Tx（Ⓡ ）for stage I non－small－cell lung Cancer［J］.Cancer Radiother，2013，17（4）：272－281.

［12］ Dunlap NE，Cai J，Biedermann GB，et al.Chest wall volume receiving＞30Gy predicts risk of severe pain and／or rib fracture after lung stereotactic body radiotherapy［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2010，76（3）：796－801.

［13］ Nambu A，Onishi H，Aoki S，et al.Rib fracture after stereotactic radiotherapy on follow－up thin－section computed tomography in177primary lung Cancer patients［J］.Radiat Oncol，2011，6：137.

［14］ Bongers EM，Haasbeek CJ，Lagerwaard FJ，et al.Incidence and risk factors for chest wall toxicity after risk－adapted stereotactic radiotherapy for early－stage lung Cancer［J］.J Thorac Oncol，2011，6（12）：2052－2057.

［15］ Mutter RW，Liu F，Abreu A，et al.Dose－volume parameters predict for the development of chest wall pain after stereotactic body radiation for lung Cancer［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012，82（5）：1783－1790.

［16］ Welsh J，Thomas J，Shah D，et al.Obesity increases the risk of chest wall pain from thoracic stereotactic body radiation therapy［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011，81（1）：91－96.

［17］ Woody NM，Videtic GM，Stephans KL，et al.Predicting chest wall pain from lung stereotactic body radiotherapy for different fractionation schemes［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012，83（1）：427－434.

［18］ Taremi M，Hope A，Lindsay P，et al.Predictors of radiotherapy induced bone injury（RIBI）after stereotactic lung radiotherapy［J］.Radiat Oncol，2012；7：159.

［19］ Creach KM，El Naqa I，Bradley JD，et al.Dosimetric predictors of chest wall pain after lung stereotactic body radiotherapy［J］.Radiother Oncol，2012，104（1）：23－27.

［20］ Stephans KL，Djemil T，Tendulkar RD，et al.Prediction of chest wall toxicity from lung stereotactic body radiotherapy（SBRT）.Int J Radiat Oncol Biol Phys［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012，82（2）：974－980.

［21］ Reyngold M，Abraham JW，Mclane A，et al.Toxicity and outcomes of thoracic re－irradiation using stereotactic body radiation therapy（SBRT）［J］.Radiat Oncol，2013，8：99.

［22］ Welsh J，Amini A，Ciura K，et al.Evaluating proton stereotactic body radiotherapy to reduce chest wall dose in the treatment of lung Cancer［J］.Med Dosim，2013，38（4）：442－447.

［23］ Pettersson N，Nyman J，Johansson KA.Radiation－induced rib fractures after hypofractionated stereotactic body radiation therapy of non－small cell lung Cancer：a dose－and volume－response analysis［J］.Radiother Oncol，2009，91（3）：360－368.

［24］ Voroney JP，Hope A，Dahele MR，et al.Chest wall pain and rib fracture after stereotactic radiotherapy for peripheral nonsmall cell lung Cancer［J］.J Thorac Oncol，2009，4（8）：1035－1037.

［25］ Asai K，Shioyama Y，Nakamura K，et al.Radiation－induced rib fractures after hypofractionated stereotactic body radiation therapy：risk factors and dose－volume relationship［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012，84（3）：768－773.

［26］ Kim SS，Song SY，Kwak J，et al.Clinical prognostic factors and grading system for rib fracture following stereotactic body radiation therapy （SBRT）in patients with peripheral lung tumors［J］.Lung Cancer，2013，79（2）：161－166.

［27］ Ferlay J，Shin HR，Bray F，et al.Estimates of worldwide burden of Cancer in 2008：GLOBOCAN 2008［J］.Int J Cancer，2010，127（12）：2893－2917.

［28］ Onishi H，Shirato H，Nagata Y，et al.Stereotactic body radiotherapy（SBRT）for operable stage I non－small－cell lung Cancer：can SBRT be comparable to surgery？［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011，81（5）：1352－1358.

［29］ Haasbeek CJ，Lagerwaard FJ，Slotman BJ，et al.Outcomes of stereotactic ablative radiotherapy for centrally located early－stage lung Cancer［J］.J Thorac Oncol，2011，6（12）：2036－2043.

［30］ Takeda A，Kunieda E，Sanuki N，et al.Stereotactic body radiotherapy（SBRT）for solitary pulmonary nodules clinically diagnosed as lung Cancer with no pathological confirmation：Comparison with non－small－cell lung Cancer［J］.Lung Cancer，2012，77（1）：77－82.

［31］ Palma D，Visser O，Lagerwaard FJ，et al.Treatment of stage I NSCLC in elderly patients：apopulation－based matched－pair comparison of stereotactic radiotherapy versus surgery［J］.Radiother Oncol，2011，101（2）：240－244.

［32］ 于金明，谢鹏，邢力刚.Ⅰ期非小细胞肺癌立体定向放射治疗研究进展［J］.癌症进展，2011，9（6）：617－619.

［33］ Kyas I，Hof H，Debus J，et al.Prediction of radiation－induced changes in the lung after stereotactic body radiation therapy of non－small－cell lung Cancer［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2007，67（3）：768－774.

［34］ Meric F，Buchholz TA，Mirza NQ，et al.Long－term complications associated with breast－conservation surgery and radiotherapy［J］.Ann Surg Oncol，2002，9（6）：543－549.