拉米夫定治疗慢性乙型肝炎引起的慢加急性肝衰竭患者临床疗效评价

詹乐强　咸建春

[摘要]目的 探讨拉米夫定治疗慢性乙型肝炎引起的慢性和急性肝衰竭的临床疗效。方法 回顾性分析我院于2009年4月～2011年8月收治的50例接受拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎引起的慢性和急性肝衰竭患者的临床资料，对比分析所有生存患者中治疗期间不同时间点肝功能与MELD评分。根据所有患者对药物的反应将其分为部分病毒应答组与完全病毒应答组，并比较两组在治疗期间不同时间点的肝功能与MELD评分。结果 治疗8周后，共8例患者死亡，生存率84.0%，所有患者的平均生存时间为（6.0±0.9）周；治疗24周后，共11例患者死亡，生存率78.0%，所有患者的平均生存时间为（12.8±2.9）周。治疗8周及24周之后，所有生存患者PTA、ALT、AST、TBil、Alb、HBV DNA拷贝量及MELD评分较治疗前有明显改善（P<0.05）；治疗8周时，部分应答组与完全应答组PTA、ALT、AST、TBil、Alb及MELD评分的差异比较无统计学意义（P>0.05），而治疗24周后，完全应答组上述指标明显优于部分应答组（P<0.05）。 结论 拉米夫定治疗乙型肝炎慢加急性肝衰竭的临床疗效良好，而病毒学应答较好的患者肝功能的改善情况更为显著。

[关键词] 拉米夫定； 乙型肝炎；慢加急性肝功能衰竭； 临床疗效

[中图分类号] R512.62 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2014）13-0035-04

多数学者认为乙型肝炎引起的慢加急性肝衰竭主要是由于乙肝病毒引起机体免疫功能亢进而导致大量肝细胞坏死所致，故在治疗过程中，终止机体所产生的剧烈的免疫反应至关重要[1-2]。除外科肝移植术可以有效治疗慢加急性肝衰竭之外，药物的使用在肝衰竭的治疗中也有着不可取代的地位[3]。但是，关于该病药物治疗方案众多，不同药物治疗方案间临床疗效均存在一定差异，尚未达成共识[4]。为此，本次研究探讨分析了拉米夫定治疗慢性乙型肝炎引起的慢加急性肝衰竭的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

选取我院于2009年4月～2011年8月收治的50例接受拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎引起的慢加性急性肝衰竭患者的临床资料，纳入标准[5]：（1）有明确的乙型肝炎病史；（2）肝衰竭的起病较急，病程在2周以内；（3）凝血酶原活动度介于20%～40%间，血ALT的水平高于正常值的5倍，血总胆红素水平高于171.1 μmol/L；（4）HBV DNA的定量高于最低检出量；（5）不合并肝性脑病或其他难治性并发症以及其他类型肝炎病毒的感染；（6）近1年内未进行过抗病毒治疗或肝移植；（7）女性患者排除妊娠；（8）甲胎蛋白检测及影像学检查排除肝癌的可能；（9）自愿签署书面知情同意书，并经我院伦理委员会审核通过。所有患者中男36例，女14例，年龄35～62岁，平均（41.9±11.8）岁，住院时间4～9周，平均（6.2±3.9）周。

1.2方法

1.2.1 检测方法 采用 AU1700 全自动生化分析仪及配套试剂检测患者肝功能，采用罗氏 LightCycler480 荧光定量 PCR 仪和达安基因公司试剂对HBV DNA进行定量检测。

1.2.2 治疗方法 所有患者在还原性谷胱甘肽、胸腺肽、新鲜血浆等基础药物治疗的基础上另服用拉米夫定（生产厂家：安徽贝克生物制药有限公司，国药准字号：H20103284），剂量100 mg/d。

1.3评价标准[6]

于治疗的不同时间点检测所有患者的凝血酶原活动度（PTA）及血谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBil）、白蛋白（Alb）的水平与HBV DNA拷贝量及终末期肝病模型评分值（MELD）评分。

1.4统计学方法

采用SPSS16.0软件进行统计分析，两组数据间计量资料使用t检验，不同时点肝功能与MELD评分比较采用F检验，计数资料采用χ2检验，检验水准为α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1所有患者的生存情况分析

治疗后，病毒部分应答患者24例，病毒完全应答患者26例。治疗8周后，共8例患者死亡，生存率84.0%，所有患者的平均生存时间为（6.0±0.9）周；治疗24周后，共11例患者死亡，生存率78.0%，所有患者的平均生存时间为（12.8±2.9）周。

2.2所有生存患者中不同时间点肝功能与MELD评分的比较

治疗8周及24周之后，所有生存患者PTA、ALT、AST、TBil、Alb、HBV DNA拷贝量及MELD评分较治疗前有明显改善（P<0.05）。见表1。

2.3 部分病毒应答患者与完全病毒应答患者间不同时间点肝功能与MELD评分的比较

治疗8周时，部分应答组与完全应答组PTA、ALT、AST、TBil、Alb及MELD评分比较，差异无统计学意义（P>0.05），而治疗24周后，完全应答组上述指标明显优于部分应答组（P<0.05）。见表2。

2.4 药物不良反应

在不良反应方面，除部分患者用药过程中出现可耐受的呕吐、恶心等消化道症状及头晕症状以外，未见有患者出现与拉米夫定相关的不良反应。结果显示，拉米夫定的临床安全性良好好，不会增加患者的肝脏代谢负担和对其他器官的伤害，临床疗效安全可靠。

3讨论

乙肝作为当前世界范围较为高发的传染性疾病，已成为威胁人类健康的主要疾病之一。乙型肝炎特别是慢性乙型肝炎，长期发病可导致患者出现严重肝功能异常，使患者的肝脏代谢功能逐渐下降。据研究证实[7]，约30%的慢性乙型肝炎患者可逐步发展为肝硬化甚至肝癌，最终死于肝脏功能衰竭。慢性乙型肝炎的肝功能代偿期期间，部分患者由于代谢功能负荷的加剧以及病毒的侵袭，肝细胞大量坏死，且坏死速度与肝功能的的下降速率呈正比趋势。一旦患者的肝功能降低到一定程度，即可出现严重的高胆红血症、肝脑病等，对患者的生命健康是一个巨大的威胁。肝脏功能衰竭一旦出现，患者的肝脏代谢功能和自我修复功能逐渐下降，与衰竭症状呈恶性循环相关。临床研究证实，治疗急性肝衰竭的最为有效的方法即为肝脏移植[8]，可快速恢复患者的肝脏代谢功能。但由于以下原因，使得肝脏移植的临床应用和疗效并不乐观：（1）肝脏移植的经济费用高昂，且我国境内肝脏供体数量较少，多数患者因经济能力不支或肝源缺少而放弃肝移植治疗。（2）作为器官移植的典型手术，肝脏移植对医疗设备和医疗水平的要求较高，普通医院无法开展该类手术，使该类手术的全国范围内开展较为困难。医疗资源的短缺，仅能使部分患者有条件接受肝脏移植。（3）肝脏移植的前提是患者体内的乙肝病毒数量处于临床可控标准以下，且对患者的身体机能有一定要求。接受肝脏移植后，同样需要服用抗病毒药物进行治疗，且需服用抗免疫药物。新移植的肝脏在受体内的存活率受患者术后的营养供应、临床治疗以及自身机能等各方面的影响，肝脏存活率仍处于不理想水平。（4）长期乙肝病毒的侵袭和大量化疗药物和抗病毒药物的使用，使得较多患者的体质偏差，甚至在等待肝脏移植期间即发生死亡。

基于上述原因，采用肝脏移植术治疗急性肝功能衰竭不仅受限因素较多，且高昂的经济费用也使多数患者望而却步。因此，高效、安全的常规保守治疗方案仍是治疗急性肝功能衰竭的主要临床途径。

病理学研究结果证实[9]，乙肝病毒的高速繁殖可激发人体亢进的免疫应答反应，最终使患者自身出现免疫紊乱现象，是导致乙型肝炎患者出现肝脏功能衰竭的主要原因。因此，抑制乙型肝炎病毒的繁殖不仅能够抑制病毒繁殖，且可有效阻断病毒在乙肝细胞间的相互传播，使新生的乙肝细胞免受病毒感染。目前在肝衰竭的临床治疗方面，以抗病毒的核苷类似物为主。其治疗主要是尽量在短时间内控制病毒的繁殖，抑制肝细胞由于病毒侵袭所致的死亡速度，为肝脏的自我修复创造条件。拉米夫定作为乙肝临床治疗中应用较为广泛的核苷酸类似物[10]，能够有效抑制乙肝病毒逆转录酶的活性，从而阻断病毒DNA的复制，使患者可同时获得肝组织学和病毒学的改善。药物治疗相对于肝脏移植而言，其经济费用较低，且临床疗效明确，较易被临床患者所接受。尹胜平等[11]使用拉米夫定对肝衰患者进行治疗的临床效果显示，使用拉米夫定2个月后，患者的肝脏功能和病毒量均得到了积极意义的改善，患者的死亡率明显低于既往临床史，即表明拉米夫定在治疗急性肝衰竭方面具有明确的临床疗效。故在本次研究中，使用拉米夫定对50例乙型肝炎所致的急性肝功能衰竭患者进行治疗。临床效果显示，治疗8周后，共8例患者死亡，生存率84.0%，所有患者的平均生存时间为（6.0±0.9）周；治疗24周后，共11例患者死亡，生存率78.0%，所有患者的平均生存时间为（12.8±2.9）周。治疗8周及24周之后，所有生存患者PTA、ALT、AST、TBil、Alb、HBVDNA表达量及MELD评分较治疗前有明显改善（P<0.05）；治疗8周时，部分应答组与完全应答组PTA、ALT、AST、TBil、Alb及MELD评分的比较，差异无统计学意义（P>0.05），而治疗24周后，完全应答组上述指标明显优于部分应答组（P<0.05），治疗效果与杨方等[12]使用拉米夫定治疗急性肝衰的效果基本一致。从本次研究的结果中可以看出，使用拉米夫定能够有效改善肝衰患者的肝功指标，能够为该类患者的肝脏修复创造条件。在不良反应方面，未见与拉米夫定相关的严重不良反应，表示拉米夫定的临床安全性良好。但需要指出的是，对于乙型肝炎所致的急性肝功能衰竭，目前医学上尚无特效的治疗药物，且肝移植的临床疗效也不甚理想。基于此，针对病因进行抗病毒治疗是目前治疗肝衰竭的主要途径。除拉米夫定以外，恩替卡韦、阿德福韦酯等在抗急肝衰竭方面的应用也日渐广泛。张小玉等[13]使用阿德福韦酯对80例急性肝衰患者进行的治疗，效果显示，阿德福韦酯能够有效抑制乙肝患者体内病毒的繁殖，改善患者肝功能及促进肝细胞的再生，其临床疗效与拉米夫定相似。使用抗病毒药物对肝衰竭患者进行治疗虽然不能改变多数末期肝病患者死亡的结局，但在改善患者肝功能、延长生存期和生存率以及缓解肝移植需求方面仍具有极为重要的临床意义。针对现有临床抗病毒药物的特点，结合大量临床实践经验证实，乙型肝炎伴有急性肝衰的患者一旦检测出病毒DNA呈阳性，应尽早、尽快进行抗病毒治疗。由于医疗技术的局限性，抗病毒治疗是一个漫长且艰难的过程，在此间患者可出现耐药性、用药不耐受甚至是死亡等现象，如何对乙肝所致的急性肝功衰竭进行长期稳定的抗病毒药物治疗，则是目前我们所面临的亟待解决的重要任务。

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（收稿日期：2013-08-14）