更昔洛韦口腔崩解片的研制及临床效用评价

赵梦遐，柯桂蓉，贺盛亮

更昔洛韦口腔崩解片的研制及临床效用评价

赵梦遐1，柯桂蓉2，贺盛亮3*

（1.湖北科技学院护理学院，湖北咸宁437000；2.枝江石化医院，湖北宜昌443200；3.咸宁市咸安区食品药品监督管理局马桥食品药品监管所，湖北咸宁437020）

目的研制更昔洛韦口腔崩解片并运用于临床进行效用评价。方法以更昔洛韦为原料药制备成口腔崩解片，采用紫外分光光度法和反相高效液相色谱法控制其质量。并配合运用于艾滋病合并巨细胞病毒视网膜炎患者的治疗。结果性状、鉴别、检查、含量测定等考察指标符合质量控制的要求，运用治疗艾滋病合并巨细胞病毒视网膜炎的治愈有效率为85.71%。结论研制的更昔洛韦口腔崩解片质量稳定，质量分析方法可行性强。临床辅助用于艾滋病合并巨细胞病毒视网膜炎的治疗效果显著。

更昔洛韦；口腔崩解片；临床运用

更昔洛韦是一种治疗免疫损伤引起巨细胞病毒（HCMV）感染的开环核苷类抗病毒药物，该药物在病毒和细胞蛋白激酶作用下转化为三磷酸盐，能竞争性抑制病毒DNA聚合酶，并可替换dGPT掺入新合成病毒的DNA链而终止其延长，从而达到抗病毒作用；治疗效果显著，是目前临床抗HCMV的首选药物。

目前市场上常用的口服剂型有普通片剂和胶囊剂，但这些剂型都需较多温水存在的情况下才能吞服，且口感差、胃肠道反应大，不适合于有吞咽困难的这一类患者。本课题组通过试验研究将更昔洛韦制成口腔崩解片后，药物在到达胃肠道之前就能迅速崩解并分散成细微的颗粒状，减轻了对胃肠道的局部刺激，提高了吸收速度，生物利用度高。

1 更昔洛韦口腔崩解片的研制

1.1 仪器与试药

DP30单冲压片机，CP225D电子天平，ZRS-12G智能溶出试验仪，岛津UV3101紫外-可见分光光度计，岛津高效液相色谱仪，包括LC-10ATvp泵，SPD-10Avp检测器。

更昔洛韦原料药（湖北科益药业股份有限公司，批号：100501），更昔洛韦对照品（中国食品药品检定研究院，批号：100380-201103），更昔洛韦口腔崩解片（批号20120501、20120601、20120602，每粒200 mg，自制），甲醇为色谱纯，水为纯化水。

1.2 处方与制备

取处方量的更昔洛韦原料药、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、甘露醇、阿斯巴甜、微粉硅胶、柠檬酸，均过100目筛，以等量递加法则进行混合，之后加入润滑剂硬脂酸镁混合均匀。以8 mm圆形冲模，采用粉末直接压片法压片得到重量约为200mg的口腔崩解片。

1.3 质量标准制定［1-4］

1.3.1 性状本品为白色片，味甜，在口腔内迅速崩解，无砂砾感。

1.3.2 鉴别

（1）HPLC法：在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间与对照品溶液主峰的保留时间一致。

（2）钠盐反应：本品的水溶液显钠盐的鉴别反应。

1.3.3 检查

（1）重量差异：按照药典附录附录I A《片剂》重量差异项下检查法规定，取供试品20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均重量相比较，限度差异为2.6%。（≤±7.5%）。

（2）崩解时限：参考《中国药典》及《口腔崩解片的剂型特点和质量控制会议纪要》，取批号为20120601的供试品6片，分别置于盛有2 mL（37±1）℃纯化水的小烧杯中，立即计时，静态状态时观察崩解情况。以崩解片能够完全崩解且能通过2号筛网时间为准。平均崩解时间为48 s（≤1 min）。

（3）体外药物释放度：根据药典附录XIX D《缓释、控释和迟释制剂指导原则》及参考文献［5］，确定的释放度测定法为第一法。以（37±0.5）℃的纯化水为溶出介质，转速为75 r/min，测定波长为252 nm。依法操作，分别经2、5、10、15、20 min时取样5 mL，并及时补充相同体积介质，用0.45 μm滤膜过滤。按紫外分光光度法规定测定批号20120501、20120601、20120602的累积释放度分别为102%、101%、99%（≥90%）,见图1。

图1 累积释放曲线Fig.1Accumulative releasing curve

1.3.4含量测定参照药典附录XIX A《药品质量标准分析方法验证指导原则》方法，课题组进行了线性关系、精密度、稳定性、加样回收率、样品含量测定等试验，确定了最为合理的药品质量标准分析方法［6］。结果显示3批供试品的含量分别为100.2%、99.7%、99.8%。

2 临床运用［7-9］

2.1 病例选择

选取2012年4月至2013年3月在深圳市南山区人民医院确诊的艾滋病合并巨细胞病毒性视网膜炎的患者共41例（82眼，剔出单眼患者），其中男性27例，女性14例；年龄分布在19～64岁，平均42.8岁。临床表征为机体免疫功能缺陷性并发症且视物模糊、眼前黑影飘动、不可逆转性视力下降等。

2.2 治疗方法

将所选患者随机分成两组，治疗组21例（42眼），对照组20例（40眼）。两组均按照规定进行注射用更昔洛韦、膦甲酸钠氯化钠注射液静脉滴注对症治疗，治疗组给予口服更昔洛韦口腔崩解片200 mg，1次/d，连续用药3～6个月辅助治疗。

2.3 疗效评定标准

临床疗效判定标准为：痊愈为视力提高2行或到达到1.0；显效为视力提高4行或到达到0.8以上；有效为视力提高1～2行；无效为视力提高不到1行或无改变。有效率是以痊愈例数加显效例数除以总病例数的百分率计算。

2.4 结果

本研究将两组诊断确切的艾滋病合并巨细胞病毒性视网膜炎患者进行了临床治疗分组观察，两组共治愈26例（52眼），显效6例（12眼），有效好转7例（13眼），无治疗效果2例。其对照组有效性判定中有1例患者双眼中的左眼略有好转，治疗效果一般，诊治中排除原因是治疗期间不清洁卫生习惯揉眼所致；治疗组无效性判定中有2例延误治疗导致眼睛失明。治疗有效率为85.71%,高于未服用更昔洛韦口腔崩解片的对照组，见表1。

表1 治疗后两组临床疗效对比Tab.1 Clinical effect contrast after treatment of two groups

3 讨论

口腔崩解片制备方法有冷冻干燥法、喷雾干燥法、模制法、直接压片法、湿法制粒法［10］、固态溶液法等。目前国内申报的口腔崩解片大多为直接压片法制备,直接压片法优点是可承载高剂量药物、生产成本低、工艺简单易制备。

将更昔洛韦制备成口腔崩解片关键技术点为吞服口感与崩解时限问题。吞服口感是患者用药的第一感受，我们选用风味好、甜度高、安全可靠的阿斯巴甜，加入柠檬酸调味剂，便于患者服用，依从性好；崩解时限是口腔崩解片另一关键点，试验小组采用采用三批湿法制粒预实验压片后硬度较大，崩解时限不能达到《口腔崩解片的剂型特点和质量控制会议纪要》中规定要求，采用粉末直接压片则可以很好地解决口腔崩解片本身硬度偏大的问题，崩解速度明显加快，平均崩解时间为48 s（≤1 min），符合规定。

更昔洛韦口腔崩解片配合运用于临床艾滋病合并巨细胞病毒视网膜炎的诊治中治疗组明显优于对照组，通过临床数据可见在治疗艾滋病合并巨细胞病毒性视网膜炎中若辅助更昔洛韦口腔崩解片共同治疗，治愈有效率将得到提高，患者生活质量得以明显改善。

（References）

［1］吴学军，金鹏飞，朱峰，等.高效液相色谱法快速测定盐酸氨基葡萄糖胶囊的含量［J］.医药导报，2011，30（8）：1085-1087.

［2］刘茜，邓琳琳，赵辉.更昔洛韦分散片和胶囊在健康人体中的生物等效性［J］.中国新药与临床杂志，2011，30（3）：226-229.

［3］国家药典委员会.中国药典：2010版.二部［S］.北京：中国医药科技出版社，2010.

［4］贺盛亮，张帆，陈锐，等.HPLC法测定更昔洛韦胶囊的含量［J］.中国药师，2011，14（10）：1541-1542.

［5］贺盛亮.更昔洛韦胶囊体外溶出度方法考察［J］.湖北科技学院学报：医学版，2012，26（5）：392-394.

［6］罗辉，赵梦遐，成志敏，等.RP-HPLC法测定更昔洛韦口腔崩解片的含量［J］.海峡药学，2014，26（3）：78-79.

［7］赵梦遐，王惠连，朱利敏.我国护理期刊有关随机对照试验系统评价的论文书写质量评价［J］.护理学报，2011，18（9A）：8-12.

［8］朱翠萍.艾滋病合并巨细胞病毒性视网膜炎的诊断与治疗［J］.中国医疗前沿，2011，6（2）：59-60.

［9］胡艳霞.艾滋病并发巨细胞病毒性视网膜炎54例临床观察［J］.中国现代药物应用，2013，7（14）：78-79.

［10］王新宇.更昔洛维口腔崩解片的研制及药物动力学研究[D].河北：河北医科大学，2008.

（责任编辑：范建凤）

Development and Evaluation of Clinical Effect of Ganciclovir Oral Disintegrating Tablet

ZHAO Mengxia1,KE Guirong2，HE Shengliang3*
（1.Nursing College,Hubei University of Science and Technology，Xianning 437000，Hubei，China；2.Zhijiang Sinopec Hospital，Yichang 443200，Hubei，China；3.Maqiao Food and Drug Supervision Station of Supervision and Management Bureau in Xian′an District，Xianning 437020，Hubei，China）

ObjectiveTo develop the ganciclovir oral disintegrating tablet and evaluate the clinical utility.MethodsUsing ganciclovir as raw material medicine to develop orally disintegrating tablet，controlling the quality with ultraviolet spectrophotometric method and HPLC method，applying for the treatment of AIDS patients complicated with cytomegalovirus retinitis.ResultsThe characters，identification，inspection，content determination indexes meet the quality control requirement，the effective rate for the curative treatment of AIDS patients with cytomegalovirus retinitis was 85.71%.ConclusionThe ganciclovir oral disintegrating tablet developed had stable quality，and the quality analysis method is feasible.The adjuvant treatment of AIDS complicated with cytomegalovirus retini⁃tis has obvious effect.

ganciclovir；oral disintegrating tablet；clinical application

R978.7

A

1673-0143（2014）06-0071-04

2014-09-18

咸宁市咸安区科技立项（2014（14））

赵梦遐（1987—），女，助教，硕士，研究方向：护理教学与管理。

*通讯作者：贺盛亮（1986—），男，医药工程师，研究方向：药品质量标准与药品监督管理。E-mail：hsl-701@163.com