我国及广西手足口病流行病学研究进展

潘朝庆+黄亚铭

[摘要]自从1948年Dalldorf在美国纽约州格林县的柯萨奇镇（Coxsackie New York）的患儿中发现并描述了一种后来被命名为柯萨奇病毒（Coxsackie virus）以来，直到1960 Alsop将由萨科奇病毒引起的疾病命名为手足口病（HFMD），随后在世界各地均发现存在手足口病的流行。我国于1980年首次报告手足口病，广西于1989年第一次发现并报告了该病，自2008年手足口病列为国家法定丙类传染病以来，广西对手足口病的病原体的基因型进行了详细的研究，结果显示其中肠道病毒71型（EV71）占41.70%，柯萨奇病毒A16型（CoxA16）阳性8.50%。同时证实广西分离的EV71与国内其他省流行的EV71流行株具有高度的同源性，同属于C4基因亚型C4b分支。资料显示手足口病在国内呈现自然流行消长趋势，尽管该病的疫苗研究取得了多方面的进展，但离现场应用仍然存在多方面的挑战。

[关键词] 手足口病；柯萨奇病毒；肠道病毒A16型；肠道病毒EV71型

[中图分类号] R725.1 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2014）07-48-04

Epidemiological research progress of hand-foot-and-mouth disease in China and Guangxi

PAN Zhaoqing1 HUANG Yaming2

1.Qinbei District Center for Disease Control and Prevention in Guangxi Zhuang Autonomous Region，Qinzhou 535099，China；2.Guangxi Zhuang Autonomous Region Center for Disease Control and Prevention，Nanning 530028，China

[Abstract] Dalldorf found and described what was named Coxsackie virus later in the children of Coxsackie New York of America in 1948. The disease caused by Coxsackie virus was named as hand-foot-and-mouth disease（HFMD） by Alsop in 1960. Later the disease was found prevalent in different areas worldwide. China first reported HFMD in 1980 and Guangxi first discovered and reported this disease in 1989. Since HFMD was classified as a national legal class C infectious disease in 2008， Guangxi had studied the pathogen genotypes of HFMD in detail and found that enterovirus 71（EV71） accounted for 41.70% and coxsackievirus A16（CoxA16） accounted for 8.50%. Meanwhile， the EV71 separated in Guangxi was highly homologous with the EV71 strains prevalent in other provinces and both belonged to the C4b branch of C4 gene subtype. Data show that HFMD presents a growth and decline trend of natural prevalence. Although the study of HFMD vaccines has achieved extensive progress， but their field application is still facing multiaspect challenges.

[Key words] Hand-foot-and-mouth disease； Coxsackie virus； Intestinal virus type A16； Intestinal virus EV71 type

自1957年Robinson首次于多伦多发现并报导分离出柯萨奇病毒A16，而后由Alsop证实1959年在英国的伯明翰引起患者的手足口病（hand-foot-mouth disease，HFMD）的致病菌为该病毒[1-2]，我国于1980年首次发现并报导在广州诊断的第1例手足口病病例[3]，广西直到1989年首次发现并报导了手足口病病例[4]，自2008年手足口病列为国家法定丙类传染病以来，广西到2011年累计报导手足口病病例共37万多例，死亡病例共217例，由于该病目前仍然无有效的疫苗来预防，全国及广西每年手足口病病例呈现出自然消长状况，因此，有必要将国内外特别是广西手足口病防治研究进展情况进行综述。

1 手足口病病原学研究

1948年学者Dalldorf 等在美国纽约州格林县的柯萨奇镇（Coxsackie New York）一次小规模的脊髓灰质炎（小儿麻痹症）流行的2名急性肌肉麻痹患儿的排泄物中发现并认为与人类疾病有关的病毒种群，并描述了这种病毒特征，这种病毒能导致麻痹和死亡并引起严重的横纹肌损伤，有可能会引起未成年鼠和仓鼠的脑软化，当接种这种病毒到猴体所出现的免疫反应与脊髓灰质炎病毒不一样，Dalldorf建议将此病毒命名为柯萨奇病毒（Coxsackie virus）[5-8]。

1957年4月19日学者Seddon JH 给新西兰全科医生学会的研究委员会理事会递交了一份报告，描述了在新西兰北部岛屿曼格奇诺地区（Mangakino）疾病暴发，其中8名儿童患者出现新的临床疾病症状，这种疾病直到1960年被Alsop命名为手足口病（hand-foot-and-mouth disease）[2]，Seddon当时并未做病毒学方面的研究，这份最初的报告直到1961年由Seddon出版并发行在学会的研究简报上。但有证据显示这种疾病在很多年前的1939年就被Flaum观察过，只是当时将这种疾病与其他疾病混淆了，误认为是牛的口蹄疫。1958年Robinson 等报告了1957年6月下旬到7月初在加拿大多伦多出现症状相同的疾病，并对60名患者调查中收集了患者机体疱疹中液体，通过组织培养和乳鼠接种分离出柯萨奇病毒A16株（Coxsackie A16 strains）。自从该研究报告发表后，随后几年中在其他国家很快出现相同疾病暴发的报告，包括1960年Alsop在报告英国伯明翰出现相同疾病暴发调查研究后，首次将该疾病以手足口病命名报告。60年代各国的研究表明，柯萨奇病毒种族除柯萨奇病毒A16株外，并发现并证实了柯萨奇病毒A5和A10株[9]。

2 国内手足口病流行状况

20世纪80年代以前国内手足口病文献报道较多的是有关国外手足口病流行状况，其中手足口病在日本流行属于报道病例较早并且病例较多的亚洲国家之一，日本早在1963年报告在东京发现2例手足口病病例，在随后的年份中日本全国各地均出现不同程度的手足口病流行，1972年首次出现由手足口病E71型病毒引起的多地流行并波及到中国[10]，我国于1983年首次报导1980年在广州诊断的第1例手足口病病例[3]，但该病例诊断缺乏病原学方面的资料，随后的几年中国内各地陆续都有手足口病例报告，但主要为临床资料[11-12]。直到1985年报告对1983年11月开始在北京、吉林先后出现的手足口病流行，到1984年3～5月达到高峰，并对部分病例采集疱疹液、咽试纸、粪便和血样品进行检测和病毒分离鉴定，最后确定为柯萨奇A16病毒株（Cox A16）[13]。

随后全国各省市陆续报道手足口病病例数量不断增多，国家卫生部于2008年5月2日将手足口病纳入丙类传染病管理，同时又发布了“手足口病预防控制指南”（2008年版）和“手足口病诊疗指南”（2008年版），对我国手足口病的防治起到了积极作用，因此，国内医学领域广泛开展了对手足口病的病原学、流行病学和临床诊疗等方面的研究，统计结果表明，由于无有效的疫苗，2008～2010年全国手足口病的发病率和死亡率均呈现逐年增多趋势，3年的发病率分别为37.01/10万、87.01/10万和132.96/10万，死亡率分别为0.0095/10万、0.0266/10万和0.0678/10万。

病原学调查显示，手足口病病毒以EV71株为主，3年患者中的病毒株EV71比率分别为61.39%、47.63%和52.28%，因此，导致患者死亡的机率增加[14]。在对我国2008～2009年手足口病的地理信息系统（geographic information system，GIS）的空间分布和时空动态变化特征研究结果表明，全国各省均有病例报告，但各省之间发病情况差异较大，且区域内的发病情况也存在较显著差异，一般在人口密度和人口流动性较大的城市疫情较严重，该病在我国的流行高峰期为4～7月，5～6月我国手足口病的高发区分布明显由南向北转移，我国手足口病患者98%以上为托幼儿童、散居儿童和学生[15]。

3 广西手足口病流行状况

1991年广西中医骨伤科研究所陶瑰琦首次报告了广西的手足口病病例，属于1989年3～5月间该所所见的9例手足口病病例，患者为4男5女，年龄为16个月～58岁，成人4例，9例患者均属临床诊断，无病原学检测结果。自从2008年5月手足口病纳入丙类传染病管理后，广西开始密切监测全区手足口病流行状况，结果显示，2008年全区手足口病报告共27598例，死亡15例，手足口病占丙类传染病37.62%，死亡人数占丙类传染病62.50%，该病在广西地区分布广泛，四季均有病例出现，但以夏秋季节多见，发病率最高年龄段为0～5岁，占总病例数的93.31%[16]。为掌握广西当地手足口病病原学及分布特征情况，对广西手足口病病原体采用RT-PCR方法进行了检测分析，在753例手足口病临床诊断病例中有422例（56.00%）检测到肠道病毒核酸，其中肠道病毒71型（EV71）阳性176例（41.70%），柯萨奇病毒A16型（CoxA16）阳性36例（8.50%）。全区14个市送检的病例标本均检测到EV71病毒核酸，在28例重症和死亡病例中，有25例（89.29%）检测到EV71[17]。提示广西的手足口病分布范围广，EV71病毒株比率高，极易出现重症或死亡病例。

1974年Schimdt 等首次报道从美国加利福尼亚州患有中枢神经系统疾病的患儿粪便标本中分离鉴定出了EV71 肠道病毒，后来人们逐渐认识到EV71 是引起手足口病的主要病原体。EV71 是小RNA 病毒科肠道病毒成员，其核酸为单股正链RNA，是CoxA16 的近亲，与CoxA16 不同的是EV71的急性感染还容易造成严重的神经系统疾病[18]。

为进一步了解2008年广西肠道病毒EV71型的基因型特征及种系进化关系，广西进行了深入的研究，对肠道病毒EV71型VP1编码区序列扩增并对扩增产物进行序列测定和分析，结果显示，广西2008年EV71流行株属于C4基因亚型C4b分支，与我国当时EV71流行株具有较高的同源性和共进化性。肠道病毒的VP1区编码蛋白是EV71的主要抗原，国外的专家根据EV71的VP1区核苷酸序列同源性将EV71分为A、B、C三个基因型，C基因型又分为C1～C5基因亚型，C4亚型自1998年在我国广东省发现以来，一直在我国国内流行至今，已经进化成两个分支，其中1998～2004年之间的C4亚型流行株聚集成一族，形成C4a分支，2003年之后组成C4b分支的毒株成为我国EV71主要流行株，根据VP1区序列分析，广西2008年所分析的12株分离株与我国2007、2008年的EV71流行株具有较高的同源性，同属于C4基因亚型C4b分支。在进化树中，广西EV71流行株分布在不同的分支上，至少同时存在条传播链，传播链3、4由广西EV71流行株构成。从进化树分析，广西不同传播链上的EV71流行株与我国近几年的EV71流行株亲缘关系近。建立广西的EV71基因型库，为EV71疫苗株选择提供依据及为EV71流行提供预警[19]。能引起手足口病的肠道病毒有20多种，国内外手足口病爆发的病原学监测显示，CoxA16型和EV71型感染交替出现成为主要病原体，2009年广西对290份手足口病肠道病毒检测发现EV71型占20.79%，而CoxA16型占28.32%。肠道病毒EV71型在不同时间和地区引起的临床症状各异，其感染引起的临床症状等方面通常与肠道病毒CoxA16难以区别，而CoxA16又往往伴随EV71流行，但EV71感染多呈隐性，轻度感染者表现为手足口病一般症状，如腹泻、皮疹、无菌性脑炎和心肌炎，重者可表现为急性迟缓性瘫痪、脑炎、肺水肿或出血等，最终导致死亡[20]。

或许2008年手足口病刚开始纳入国家丙类传染病信息管理系统，全区各市县医务人员对其诊断标准掌握不尽全面，2008年全区人群发病率为0.0315/10万，而到2009年全区手足口病病例数明显上升，发病率为94.77/10万，死亡病例为9例，与2008年病例数相比上升了65.39%[21]，2010年文献报告显示广西全区各市县手足口病病例数量急剧上升[22-27]，2010年全区发病率上升到338.13/10万，死亡病例为160例[28]，2011全区的病例数比2010年下降了13.54%，但发病率仍然高达308.43/10万，死亡病例为33例[29]。由于无该病的疫苗使用，手足口病的流行基本显示呈自然流行消长趋势。

4 手足口病研究展望

手足口病防治面临的困惑和发病人群的特殊性，从国内外手足口病病例报告结果显示，人群不同年龄组均有病例报告，而成年人往往通过隐性传染而获得相应的抗体，因此，临床中所见到的手足口病患者以学龄前儿童多见，但绝大多数患儿为1～3岁幼儿，其中学龄前托儿所幼儿为主要发病幼儿，由于幼儿免疫力较低，且容易感染各类病毒而发病，在幼儿集中的托儿所一旦有传染病例或隐性带病毒的人出现，极易在幼儿中造成流行，如果托儿所的幼儿教师缺乏专业的医学知识，而幼儿生活学习的幼托机构在传染病管理上的缺陷，常常导致无法做到手足口病患儿的早发现和早诊断，以致不能采取早隔离等措施[30-31]。

由于肠道病毒EV71引起的手足口病导致中枢神经系统损伤，其危害程度仅次于脊髓灰质炎病毒的嗜神经性肠道病毒，目前由于对肠道病毒EV71的病原学、感染机制、致病机理及流行病学等基础性研究不足，在疫苗的研制过程中仍然存在很多未解决的难题，如病毒EV71型在流行的过程中除本身的基因型容易发生变异，其亚型也会发现改变，因此，将是对疫苗的交叉保护力是一个很大的挑战。

尽管如此，近几年在肠道病毒EV71疫苗的研制中仍然取得了很大的进展，特别是在疫苗毒株的筛选、细胞基质的选择、生产工艺的优化验证和疫苗评价体系等方面，为今后预防和控制手足口病的爆发流行奠定了坚实的基础[32]。

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（收稿日期：2014-02-24）