心脏移植术后发生移植后淋巴组织增生性疾病二例并文献复习

倪旭鸣 严志焜 黄强 许林海 朱理

移植后淋巴组织增生性疾病(posttransplatation lymphoproliferative disorder ，PTLD)是器官移植后持续免疫缺陷下发生的一种由增生性到肿瘤性的淋巴系统增殖性疾病。PTLD 是心脏移植的中远期严重并发症之一，发生率为2% ～6%，预后较差［1］，至今国内外对如何有效治疗PTLD 的文献报道并不多。1997 年至今，浙江省人民医院心胸外科共开展心脏移植18 例，其中2 例发生PTLD。现报道2 例PTLD 患者的临床资料，并结合文献讨论PTLD 的发病原因、临床表现、病理特点及个体化治疗方法。

1 临床资料

1.1 病例1 临床资料

男性，38 岁，因“扩张性心肌病终末期”于1997 年6 月行原位心脏移植术，术前EB 病毒阴性。术后恢复顺利，一直服用环孢素+硫唑嘌呤+泼尼松等抗排斥药物治疗，病情稳定。(1)环孢素:术前4 h 口服4 mg/kg;术后早期4 ～6 mg·kg－1·d－1，分2 次口服，使血药浓度谷值维持在150 ～250 μg/L，1 个月后减为3 ～4 mg·kg－1·d－1，血药浓度谷值控制在50 ～150 μg /L。(2)硫唑嘌呤:术前4 h 口服4 mg/kg，术后第2 天开始2 mg·kg－1·d－1，4 周后减为1 mg·kg－1·d－1维持。(3)糖皮质激素:术前静脉给予甲基强的松龙300 ～500 mg;术中升主动脉开放前给予甲基强的松龙300 ～500 mg;术后第1 天每8 小时静脉给予甲基强的松龙1 次，剂量为100 ～150 mg;术后第2 天开始口服泼尼松，初始剂量1 mg·kg－1·d－1左右，逐渐减量，5 周后减为维持剂量10 mg/d，3 个月后减至5 mg/d。

移植术后第12 年(2009 年3 月)，患者因感冒偶然发现右侧颈部多个肿块，直径1 ～3 cm 不等，均质中、活动差、无压痛。B 超检查全身浅表淋巴结，除右颈部淋巴结肿大外，其余均正常;腹后膜淋巴结大小正常。心肌活检提示:心肌排斥反应0-1 级。颈部肿大淋巴结细针穿刺活检提示:高度怀疑恶性淋巴瘤。右侧颈部肿大淋巴结活检病理提示:非霍奇金恶性淋巴瘤，B 细胞源性，弥漫性大B 细胞淋巴瘤(图1a)。骨髓涂片检查正常。改他克莫司+吗替麦考酚酯免疫抑制治疗，并予利妥昔单抗(美罗华®，R)联合CHOP 方案化疗。考虑到患者体质和化疗的不良反应，给予CHOP 常规剂量的一半(miniCHOP)。第1 个化疗疗程结束后颈部肿块消退，6 个疗程后完全缓解。后改为美罗华®巩固治疗，每3 个月1 次，共8 个疗程。随访至2013 年12 月，患者生活工作正常，期间并发2 型糖尿病，右下肢动脉硬化闭塞症、左髂外动脉节段性狭窄，经球囊扩张和髂动脉支架植入后通畅。

1.2 病例2 临床资料

男性，43 岁，因“扩张性心肌病终末期”于2002 年6 月行原位心脏移植术，术前EB 病毒阴性，术后恢复顺利。一直服用环孢素+硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯+甲基泼尼松等抗排斥药物治疗。(1)环孢素:术前4 h 口服4 mg/kg;术后早期4 ～6 mg·kg－1·d－1，分2 次口服，使血药浓度谷值维持在150 ～250 μg/L;1 个月后减为3 ～4 mg·kg－1·d－1，血药浓度谷值控制在50 ～150 μg/L。(2)硫唑嘌呤:术前4 h 口服4 mg/kg，术后第2 天开始2 mg·kg－1·d－1，4 周后减为1 mg·kg－1·d－1维持;后因骨髓抑制改用吗替麦考酚酯，1 g/次，2 次/d，患者病情稳定。(3)糖皮质激素:术前静脉给予甲基强的松龙300 ～500 mg;术中升主动脉开放前给予甲基强的松龙300 ～500 mg;术后第1 天每8 小时静脉给予甲基强的松龙1 次，剂量为100 ～150 mg;术后第2 天开始服用泼尼松，初始剂量1 mg·kg－1·d－1左右，逐渐减量，5 周后减为维持剂量10 mg/d，3 个月后减至5 mg/d。

移植术后第9 年(2011 年8 月)发现左侧颈部肿块，大小约2 cm ×2 cm，质中偏硬、活动差、无压痛。B 超检查全身浅表淋巴结，除左侧颈部淋巴结肿大外，未见其余淋巴结明显异常;腹后膜淋巴结大小正常。颈部肿大淋巴结活检病理提示:非霍奇金恶性淋巴瘤，B 细胞源性，弥漫性大B 细胞淋巴瘤(图1b)。骨髓穿刺涂片检查正常。停用环孢素24 h 后改他克莫司，0.2 mg·kg－1·d－1，分2 次给药，每12 小时1 次，维持血药浓度谷值在6 ～12 μg/L。继续加用吗替麦考酚酯免疫抑制治疗。同时予R+miniCHOP 方案化疗，患者病情逐步缓解，4 个疗程后颈部淋巴结肿大完全消退。因患者经济原因停用美罗华®，miniCHOP 巩固化疗2 个疗程。初期疗效非常满意，但6 个疗程的化疗结束后仅2 个月，患者常规全身浅表淋巴结B 超复查发现“颈部并锁骨上淋巴结增大”，给予6MV-XDT 46 Gy/23 F 局部放疗。放疗结束半年后复查，发现骨髓抑制(再生障碍性贫血)，予自体干细胞移植1 次，病情控制满意。期间发生Ш 度房室传导阻滞、室性逸搏心律，置入永久起搏器(百多力Philos II D);移植心脏发生轻度排斥反应伴急性心衰、血清肌酐水平上升，经甲强龙抗排斥反应并积极抗心衰治疗后痊愈。随访至2013 年12 月，患者生活工作正常。

2 讨 论

2.1 PTLD 的发病因素

图1 心脏移植术后发生移植后淋巴组织增生性疾病患者颈部肿大淋巴结活检病理结果(HE 染色，×100)

PTLD 的发病多与免疫抑制剂的应用和EB 病毒感染有关［2-3］。EB 病毒主要感染B 细胞并使受感染的B 细胞保持长期生长及增殖的能力。原发感染后，机体产生特异性中和抗体和细胞免疫，虽能终止外源性再感染，但不能完全清除潜伏在细胞中的EB 病毒。在免疫功能减退或免疫缺陷的个体中，由于控制B 细胞增殖的T 细胞的缺乏，导致EB病毒再激活、病毒复制、EB 病毒癌基因的表达，获得额外的改变等，从而最终导致单克隆侵袭性淋巴瘤的发生［4-6］。局部细胞因子环境及异体抗原对B 细胞的慢性刺激在PTLD 的发生过程中可能起到了重要作用［7］。最近的研究提示，细胞因子基因多态性也可促使PTLD 的发生。Jaffe 等［8］报道移植前血清EB 病毒阴性患者发生PTLD 的危险远远大于EB 病毒阳性患者，前者发病率可高达30% ～50%;且EB病毒阴性患者发生PTLD 的时间晚于阳性患者。本中心2 例PTLD 患者移植前血清EB 病毒均阴性，发病时间也较晚(移植术后108 个月和143 个月)，与文献报道类似。

长期服用抗排斥药物、免疫功能低下的患者是PTLD 高发人群。他克莫司属钙调磷酸酶抑制剂，可抑制IL-2 的合成与释放，抑制T 细胞和B 细胞的增殖;其抑制IL-2 合成和释放的能力是环孢素的10 ～100 倍，且肝肾毒性小［9］。改用他克莫司是否有助于降低PTLD 的发生，仍有待进一步证实。

2.2 PTLD 的病理改变

大多数PTLD 起源于B 细胞单克隆恶性增殖，少数为T 细胞型［7，10］。典型的病理改变为淋巴组织中有大量浆细胞样B 细胞，伴少量T 细胞，常有局灶性坏死区。PTLD 尚无单独的分期系统，与非霍奇金淋巴瘤相同［7］。病理分型为:(1)PTLD 早期损害，包括传染性单核细胞增多症和浆细胞增生症，免疫表型为EB 病毒潜伏膜蛋白阳性;(2)多形性PTLD，特点为免疫母细胞、浆细胞和中等大小的淋巴细胞发生破坏性病变，使淋巴结结构消失或在结外形成破坏性肿块，但仍有B 细胞成熟的全过程，大部分免疫母细胞可检出EB 病毒潜伏膜蛋白-1 和EB 病毒核抗原-2;(3)单形性PTLD，特征是淋巴结结构消失或结外部位浸润，肿瘤性生长;(4)霍奇金淋巴瘤和霍奇金病样PTLD，典型的霍奇金淋巴瘤表达CD15 和CD30，而霍奇金病样PTLD 常常有不典型的B 细胞抗原表达，所有病例血清EB 病毒阳性。本中心2 例PTLD 患者均表现为颈部淋巴结肿大，活检病理结果均提示“非霍奇金恶性淋巴瘤，B 细胞源性，弥漫性大B 细胞淋巴瘤”。

2.3 PTLD 临床特征及诊断

PTLD 的临床表现与发病部位及程度有关。最常见的临床表现是发热、淋巴结肿大和间歇性扁桃体肿大。PTLD 的影像学检查缺乏特异性，确诊主要依靠病理学检查。

PTLD 的病变部位与免疫抑制剂的种类有一定关系，如硫唑嘌呤治疗后易累及移植物和中枢神经系统;而环孢素或他克莫司治疗后易累及淋巴结、骨髓、肝、肺和消化道，较少浸润中枢神经系统［8］。但也有学者认为PTLD 的发生主要与免疫抑制剂的剂量有关，而与免疫抑制剂的种类无直接关系［11］。因此，器官移植后出现原因不明的发热、盗汗、体重减轻等症状，抗感染治疗无效，或淋巴结肿大、肝脾肿大以及脏器浸润性肿块者要高度怀疑PTLD，应及时行活检确诊。本中心2 例PTLD 患者均无明显诱因，偶然发现颈部淋巴结肿大，实验室检查均未见明显异常，最后均经淋巴结活检确诊。

2.4 治 疗

PTLD 的治疗至今尚无统一、规范的方案，目前的策略是控制B 细胞过度增殖，同时促进记忆性细胞毒性T 淋巴细胞的监视功能，可根据患者病变范围采用全身治疗或局部治疗。免疫抑制剂停用或减量往往是控制PTLD 的首要选择，但会导致移植物排斥反应。联合化疗是有效选择，最常用为美罗华®联合CHOP 方案，病情缓解后美罗华®维持治疗;化疗不仅抑制淋巴细胞的增殖，还能控制移植后的排斥反应及移值物抗宿主疾病。但如果PTLD 患者应用治疗淋巴瘤的传统剂量，可致较多脏器出现不良反应和增加感染率，因此本中心给予CHOP 常规剂量的一半。本中心2 例PTLD 患者确诊后即撤换环孢素为他克莫司，并个体化治疗，均获得满意效果。因无明确病毒感染证据，未予抗病毒治疗。第2 例化疗期间曾发生Ш 度房室传导阻滞，置入永久起搏器;出现移植心脏轻度排斥反应伴急性心衰，治疗后痊愈。该例患者化疗后效果欠佳又局部放疗，检查发现骨髓抑制后予自体干细胞移植。

2.5 预 后

PTLD 是心脏移植术后继发性恶性肿瘤，严重影响了心脏移植后受者的生存质量和疗效，是导致远期死亡的严重并发症之一，且临床表现无特异性，治疗后多有心功能衰竭、心律失常、肺部感染、泌尿道感染、糖代谢异常及血管闭塞等并发症。因此，预防比早期诊断和治疗更为重要，尽可能缩短免疫抑制剂使用的时间和有效的低剂量维持等。同时加强监测，对预示发生PTLD 的可能病例，及时诊断并个体化治疗，可获得满意效果。

3 结 语

对于心脏移植术后确诊为PTLD 的患者，半剂量CHOP 方案化疗既不影响心脏移植的抗排斥反应，又能有效控制肿瘤的进展;利妥昔单抗可增强化疗药物作用。因此，R-miniCHOP 化疗方案是治疗PTLD 的优选方案。

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