膀胱动脉栓塞治疗异基因造血干细胞移植后难治性出血性膀胱炎的临床分析

禹文君 冯耀良 卢瑞南 钱思轩 缪扣荣 陈丽娟 李建勇 吴汉新

出血性膀胱炎(hemorrhagic cystitis，HC)是造血干细胞移植(hemotopoietic stem cell transplantation，HSCT)后的常见并发症，其发生率为7% ～68%［1］。难治性HC 的治疗手段通常有限，且疗效不佳，导致迁延不愈。严重或反复的出血可导致患者尿道阻塞，肾功能衰竭，甚至危及生命。膀胱动脉栓塞常被用于治疗放疗或创伤后HC［2-3］，但国外也有采用膀胱动脉栓塞治疗异基因HSCT 后并发难治性HC 的报道［4］。2010 年1 月至2013 年11 月南京医科大学第一附属医院血液科采用膀胱动脉栓塞技术治疗6 例HSCT 后并发难治性HC 的患者，取得了较好疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

6 例患者均为女性，中位年龄26.5 岁(13 ～56 岁)，均为异基因HSCT 后并发难治性HC。原发病为:急性淋巴细胞性白血病(acute lymphatic leukemia，ALL)4 例，骨髓增生异常综合征1 例，T 淋巴母细胞淋巴瘤1 例。6 例患者接受HSCT 的类型、CMV 感染情况、移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)发生情况等临床资料见表1。

表1 6 例异基因造血干细胞移植后并发出血性膀胱炎患者的一般临床资料

1.2 预处理方案

1 例脐血HSCT 患者接受氟达拉滨+白消安+环磷酰胺预处理方案:静脉滴注氟达拉滨30 mg/m2，1 次/d，－ 9 ～ － 6 d;静脉滴注白消安0.8 mg/kg，每6 小时1 次，－7 ～－4 d;静脉滴注环磷酰胺60 mg/kg，1 次/d，－3 ～－2 d。1 例同胞间全相合骨髓移植患者接受白消安+ 环磷酰胺+VP16 方案:静脉滴注白消安0.8 mg/kg，每6 小时1 次，－8 ～－5 d;静脉滴注VP16 30 mg/kg，1 次/d，－4 d;静脉滴注环磷酰胺60 mg/kg，1 次/d，－2 ～－1 d。另外3 例单倍体异基因外周血HSCT 及1 例异基因无关供者外周血HSCT 患者接受改良的BUCY 方案:口服司莫司汀250 mg/m2，1 次/d，－9 d;口服羟基脲40 mg/kg，1 次/d，－9 d;静脉滴注阿糖胞苷2 g/m2，每12 小时1 次，－8 d;口服白消安1 mg/kg，每6 小时1 次，－7 ～－5 d;静脉滴注环磷酰胺1.8 g/m2，1 次/d，－4 ～－3 d。

1.3 GVHD 预防方案

1 例脐血HSCT 患者采用环孢素+吗替麦考酚酯方案，1 例同胞间全相合骨髓移植患者采用环孢素+短程甲氨蝶呤方案，3 例单倍体异基因外周血HSCT 及1 例异基因无关供者外周血HSCT 患者采用环孢素+吗替麦考酚酯+甲氨蝶呤+抗胸腺细胞球蛋白+巴利昔单抗方案。

1.4 HC 的预防

在预处理方案开始前采取下列措施预防HC 发生:(1)充分水化，保证每天补液量在3000 mL/m2以上，并嘱患者多饮水;(2)利尿，间断给予呋塞米，维持平均尿量在150 ～200 mL/h，鼓励患者每1 ～2 小时排尿1 次;(3)碱化尿液，静脉滴注5%碳酸氢钠125 mL/次，2 次/d，维持尿液pH 值在7.5 ～8.0;(4)预防环磷酰胺泌尿道毒性，在使用环磷酰胺同时及使用后4，8，12 h 分别静脉滴注美司钠予1 次，其每天剂量为环磷酰胺的1.2 ～1.6 倍;(5)抗病毒措施，所有患者在移植后常规口服阿昔洛韦。粒细胞缺乏期后患者每周进行CMV-DNA 定量检测1 次，出现阳性结果时需给予更昔洛韦治疗。

1.5 HC 的诊断和常规治疗

每位患者在预处理前1 d 至预处理结束后3 d每天留取尿液标本1 次，此后每3 ～7 天留取1 次，肉眼观察并显微镜检查，行中段尿培养排除细菌性尿路感染。根据血尿程度不同，将HC 分为4 级:Ⅰ级，仅有镜下血尿;Ⅱ级，可见肉眼血尿;Ⅲ级，可见肉眼血尿伴小血凝块;Ⅳ级，可见肉眼血尿伴大血块，需器械清除或致泌尿系统梗阻［1］。此外，根据HC 发生时间，可分为发生在预处理用药结束48 h内的急性HC 和发生在预处理用药结束48 h 后的迟发性HC［5］。

患者被确诊为HC 后，在继续充分水化、碱化尿液和利尿基础上予以膀胱持续冲洗，肉眼或镜下血尿持续超过1 周者加用重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子膀胱灌注、间充质干细胞输注;有CMV 感染者予更昔洛韦10 mg/kg，1 次/d，并辅以丙种球蛋白治疗，直至尿液检查CMV-DNA 阴性。

1.6 膀胱动脉栓塞治疗

常规治疗下肉眼血尿持续存在的HC 患者行膀胱动脉栓塞治疗，所有患者及家属对治疗方案知情同意。做常规介入术前准备，患者取仰卧位，消毒铺巾，在局部麻醉下穿刺右侧股动脉，置入5F 导管鞘。经鞘管插入子宫动脉导管，成形后，先后进入左、右侧髂内动脉并行动脉造影，当见膀胱区染色时，将导管插入双侧膀胱动脉，以适量明胶海绵粉末缓慢栓塞膀胱动脉，需注意仅栓塞膀胱上动脉。造影见双侧膀胱动脉基本闭塞时，退出导管，拔除导管鞘。右侧股动脉压迫止血，加压包扎。术后右下肢制动8 h，卧床24 h。观察患者生命体征、穿刺部位渗血、血尿等情况，并给予止血、预防感染治疗，继续进行水化、碱化尿液、膀胱冲洗等常规治疗至肉眼血尿消失。

1.7 膀胱动脉栓塞疗效评价及并发症

患者接受栓塞治疗前、后各留取尿液标本1 次，此后每3 ～7 天留取尿液标本1 次，直至肉眼血尿消失后2 周。肉眼观察并显微镜检查尿液，计数尿液红细胞。疗效判断标准:患者肉眼血尿消失且不再出现为治愈;肉眼血尿明显减轻为有效;持续肉眼血尿需输血者为无效。膀胱动脉栓塞治疗后肉眼血尿持续存在者，行膀胱镜检查，必要时镜下清除血凝块。膀胱动脉栓塞治疗主要并发症包括:膀胱坏死、膀胱直肠瘘、膀胱阴道瘘、栓塞后综合征、疼痛和出血等。

2 结 果

2.1 HC 发生情况

如表2 所示，6 例患者诊断为HC，其中Ⅱ级和Ⅲ级各3 例。6 例患者发生难治性HC 的中位时间为+31.5 d (+17 ～+49 d)，均为迟发性。3 例患者在诊断HC 之前发生Ⅰ-Ⅲ度GVHD;3 例患者在诊断HC 前CMV-DNA 检测阳性(CMV-DNA 定量＞500 拷贝/mL)，另有2 例患者在诊断为HC 后CMVDNA 由阴性转阳性。6 例HC 患者接受充分水化、碱化尿液、膀胱冲洗、抗感染等常规治疗均无效。

2.2 膀胱动脉栓塞治疗HC 的疗效及并发症情况

6 例难治性HC 患者首次接受膀胱动脉栓塞治疗的中位时间为确诊HC 后22 d (5 ～72 d)，其中5 例达到治愈标准，肉眼血尿消失时间为栓塞术后3 ～41 d;1 例达到有效标准(见表2)。其中3 例患者接受2 次栓塞治疗，1 例患者在首次栓塞治疗后膀胱刺激症状消失、出血好转，但肉眼血尿并未消失，接受第2 次栓塞治疗后治愈;1 例患者接受2 次栓塞治疗后，虽仍有肉眼血尿，但尿液红细胞计数由栓塞术前30 507 个/μL 降至990 个/μL，膀胱镜检查发现膀胱黏膜广泛损伤、渗血，无法电凝止血，因此继续予抗GVHD、抗感染、加强营养支持等治疗后达到治愈标准;1 例患者栓塞治疗后达到有效标准，治疗后尿路刺激征、出血好转，接受第2 次栓塞治疗4 d 后肉眼血尿消失，但76 d 后再次出现肉眼血尿，常规治疗后肉眼血尿明显减轻。6 例患者肉眼血尿消失后，定期复查尿常规。6 例患者术后1 周内均无明显盆腔区酸痛等不适，均未发生膀胱坏死、膀胱直肠瘘及膀胱阴道瘘等严重并发症。患者出院后开始随访，截止时间为2014 年1 月1 日，中位随访时间+89.5 d (+32 ～+241 d)，随访期内仅1 例治疗有效患者再次出现肉眼血尿，其余5 例治愈患者均未再次出现肉眼血尿。

表2 6 例造血干细胞移植后并发出血性膀胱炎患者的诊断及治疗情况

3 讨 论

近年来临床实施HSCT 例数大幅度上升，全世界每年达到3 万～4 万例［6］。HSCT 按照移植物免疫学特征可分为自体HSCT、同基因HSCT 和异基因HSCT。其中异基因HSCT 是多种血液系统疾病的重要治疗手段，其适应证也在不断扩大，包括血液系统恶性肿瘤、非恶性难治性血液病和某些免疫异常性疾病、遗传性疾病、代谢性疾病。特别是对一些难治性良性血液病如重型再生障碍性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿、地中海贫血、重症联合免疫缺陷病和范可尼贫血等先天性遗传性疾病，异基因HSCT是唯一可行的移植类型。虽然异基因HSCT 是多种血液系统疾病的重要治疗手段，但移植后的并发症是临床需要攻克的难题。

HC 是异基因HSCT 的常见并发症，可在移植后早期或晚期出现。早期HC 多由预处理药物或其代谢产物损害膀胱黏膜所致，如大剂量环磷酰胺的代谢产物丙烯醛对膀胱黏膜有毒性作用，给药4 h 后膀胱上皮细胞即发生组织学变化并且持续至36 h［6］。行盆腔放射治疗也可引起严重HC，如同时使用环磷酰胺则HC 发生率可达34%［6］。通过充分水化、碱化尿液以及美司钠治疗，早期HC 发生率已明显降低［7］。晚期HC 较为严重，其发生与多种因素相关，多数学者认为与GVHD 及病毒感染(BK多瘤病毒，JC 病毒，腺病毒7，11，34，35，疱疹病毒或CMV)相关［8-11］。本研究中6 例患者均为迟发性HC，有5 例患者在HC 发生前存在CMV 感染和/或GVHD，提示CMV 感染及GVHD 与迟发性HC 可能具有相关性。此外，本研究6 例HC 患者均为女性，但一般认为男性才是HSCT 后发生HC 的高发人群［12］，也有文献报道性别与HSCT 后HC 发生无关［13］。因此HSCT 后发生HC 是否与性别有关，尚有待进一步临床观察。

HC 的常规治疗手段包括水化、膀胱灌洗、氧疗、红细胞和/或血小板输注支持治疗和抗病毒治疗［1，14-15］，以及局部应用表皮生长因子或人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子等［16］。经上述治疗疗效不佳的难治性HC 最后只能选择膀胱切除术。但外科手术有严格的适应证，而且存在机体创伤大、术后恢复慢等弊端，尤其是HSCT 受者对膀胱切除术耐受差，术后生存质量较差，且死亡率较高［17］。相比之下，膀胱动脉栓塞只需局部麻醉，创伤小且止血可靠，易于实施。膀胱动脉栓塞治疗是使用明胶海绵等材料阻塞膀胱血管来控制膀胱内出血的一种方法，其原理主要为:选择性膀胱动脉栓塞后膀胱血流减少，膀胱动脉压力降低，致膀胱血管灌注压下降，出血缓解，促进膀胱内膜修复;同时用明胶海绵形成继发血栓，阻断膀胱出血，为常规保守治疗争取治疗时间。应用膀胱动脉栓塞治疗难治性HC，国外已有个别报道:Gine 等［18］应用超选择性膀胱动脉栓塞术成功治疗2 例重度HC;Palandri 等［4］用超选择性膀胱动脉栓塞术成功治疗1 例严重的迟发性HC。国内目前仅有关于髂内动脉栓塞治疗重度HC 的报道［19-20］。膀胱上、下动脉来自髂内动脉前支，栓塞髂内动脉之后，膀胱血供明显减少，出现膀胱坏死、膀胱直肠瘘及膀胱阴道瘘等并发症的风险较大。相比髂内动脉栓塞，膀胱动脉栓塞属于超选择性动脉栓塞，能够最大限度减少对正常组织的损伤。我们在采用超选择性膀胱上动脉栓塞治疗HC 的过程中，选用微导管插入细小的膀胱上动脉进行栓塞，安全性大大提高。本研究中6 例患者术后均未出现明显盆腔区酸痛、栓塞后综合征，以及膀胱坏死、膀胱直肠瘘及膀胱阴道瘘等严重并发症。

本研究6 例HC 患者中有3 例行2 次栓塞止血，其原因可能是由于膀胱血供丰富，侧枝循环广泛，导致明胶海绵栓子不能完全阻断出血血管的血流。1 例治愈患者在HC 发生后25 d CMV-DNA 检测由阴性转为阳性，虽然经2 次栓塞治疗，肉眼血尿持续存在，但尿液红细胞计数明显减少，继续接受常规治疗41 d 后达到治愈标准，我们认为可能与病毒感染或其他致病因素持续存在导致膀胱粘膜炎症难以缓解有关。1 例患者仅达到有效标准，其接受第2 次膀胱动脉栓塞治疗后76 d 再次出现血尿，原因可能与血管再通和侧枝循环建立有关。总之，对于出血严重、常规保守治疗无效的难治性HC，可选择膀胱动脉栓塞治疗。

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