脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识

中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会抗淋巴瘤联盟，中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会，中华血液学会白血病淋巴瘤组

脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识

中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会抗淋巴瘤联盟，中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会，中华血液学会白血病淋巴瘤组

马军教授，现任哈尔滨血液病肿瘤研究所所长,中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)指导委员会主任委员,中华医学会血液学分会副主任委员，亚洲临床肿瘤学会副主任委员，中国医师协会血液科医师分会副会长，中国医师协会肿瘤分会副会长，中国抗淋巴瘤联盟主席。1979年赴日本东京大学医学部留学。致力于血液系统疾病的诊疗,以白血病和淋巴瘤治疗享誉业内。1983年在国内首先建立体外多能造血祖细胞培养体系。在国内外刊物上发表论文200余篇，专著40余部,获国家、省、市科技奖20项。承担国家863重大科研项目4项，省、市级科研课题13项，开展了7项临床试验。

脂质体阿霉素 恶性淋巴瘤 多发性骨髓瘤 共识

恶性淋巴瘤（以下简称淋巴瘤）是一组起源于造血淋巴组织的恶性肿瘤，分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两大类。欧美国家淋巴瘤发病率为7.8～18.4/10万。2012年我国发布的肿瘤登记数据显示，淋巴瘤在我国发病率约为6.68/10万，男性高于女性，占全部癌症发病的2.34%［1］。淋巴瘤一直位列我国癌症发病与死亡率的前10位，已经成为中国人健康的重大杀手。

1 恶性淋巴瘤治疗现状

HL占淋巴瘤的9%～10%，在国外有15～34岁和50岁以后两个发病高峰。在我国一般认为没有类似国外的双峰现象，主要为年轻患者。近三十年来HL的发病率呈现稳定缓慢上升的趋势。NHL发病率高于HL，约占淋巴瘤的90%，发达国家和地区的发病率较高［2］。1988～1992年间我国发病率约为2/10万～5/ 10万，1993～1997年间发病率为3/10万～6/10万，1997～2012年间发病率为6.68/10万。观察发现，发病率增高多见于60～70岁患者。过去的20年中，NHL患者的中位年龄在升高。老年NHL患者可能患有严重的合并症（如冠心病、糖尿病等），使治疗的选择更加复杂。

多发性骨髓瘤（MM）是一种以骨髓中浆细胞增生并产生克隆性免疫球蛋白以及骨骼破坏为特征的恶性浆细胞疾病。目前，认为MM起源于B记忆细胞或幼浆细胞。我国MM的中位发病年龄为60岁，男性与女性之比约2：1，发病率约为1/10万～3/10万。随着对骨髓瘤细胞生物学特性的认识不断深入，虽无法完全治愈，新型靶向药物联合传统化疗使MM治疗有效率得以提高。

1.1 淋巴瘤的治疗

HL常用一线治疗方案为ABVD方案，治疗效果较好，远期生存率也比较高，到目前治愈率可达80%以上［3-7］。NHL治疗常用一线方案为CHOP方案，B细胞淋巴瘤10年的总体生存（OS）率可达50%［8］，而T细胞淋巴瘤整体预后相对较差［9］。

Dann等［10］研究表明化疗强度是影响化疗效果的预测因素，对于接受CHOP方案治疗的患者，剂量强度在中位平均剂量以上患者的5年生存率优于中位平均剂量以下患者（80%vs.32%）。但这种获益在联合利妥昔单抗以后，似乎变得不太明显。两项随机临床试验报告了比较R-CHOP-21和剂量密集型R-CHOP（CHOP-14）的数据。研究显示利妥昔单抗联合R-CHOP-14方案并未改善患者预后，这可能与化疗毒性不能耐受相关［11］。事实上，随着淋巴瘤治愈率明显提高，治疗时首要考虑的因素往往是平衡疗效与如何减少其长期治疗的毒性，尤其是年轻患者和老年患者。在淋巴瘤的治疗中，继发性癌症、心脏损伤、甲状腺功能减退和生育功能障碍是患者长期生存较严重的迟发性不良反应，尤以心脏损伤为重。而在引发心脏损伤的因素中，纵隔放疗和蒽环类药物的化疗是发生心脏疾病的最高危险因素，患者在初期可能无明显症状，但这种心脏毒性通常在治疗结束5～10年后方表现出来，并且心衰一旦发生，目前尚无有效救治手段。对于左心室功能不全的弥漫大B细胞淋巴瘤或虚弱的患者，需要充分评估蒽环类药物的心脏毒性［12-14］。

1.2 MM的治疗

目前，MM尚不能治愈，几乎所有的MM患者最终将复发，且复发的间隔会越来越短，因此控制进展对复发MM治疗，延长其生存至关重要。此外，由于复发患者基线情况复杂，耐受性是治疗得以继续的保障，因此在选择方案时需要更多平衡疗效和耐受性。传统化疗主要是含蒽环的VAD方案，但随着蛋白酶体抑制剂以及免疫调节剂等新药的出现，MM患者的缓解率明显提高。以阿霉素为代表的传统细胞毒药物与之联合具有协同作用，能进一步提高患者的缓解率，延长患者的生存。对于合并有髓外浆细胞瘤浸润的骨髓瘤患者，目前尚无明确有效的化疗方案，但有研究表明，应用含脂质体阿霉素的T-DVD方案的有效率可达50%以上，且不良反应可以耐受，未增加心脏和肾脏的毒性，为伴髓外浸润的患者提供了一个可选择的治疗策略［15-17］。

总而言之，无论是淋巴瘤，还是MM，化疗均为最重要的治疗选择，其一线化疗方案大多数为多药联合方案。其中，传统细胞毒药物-蒽环类药物因其出色的疗效，目前仍然广泛应用于治疗淋巴瘤和MM。

2 传统蒽环类药物概述

蒽环类药物疗效肯定，但以严重的心脏毒性而著称［18］。这种心脏毒性可以分成急性、慢性和迟发性3类。多数患者在给药后较快发生心肌损伤，且随着时间的延长愈加明显。2013年的一篇meta分析显示，49 017例接受过传统蒽环类药物治疗的患者，随访的中位时间为9年，亚临床心脏损伤发生率为17.9%，有症状的临床心脏损伤发生率为6.3%［19］。传统蒽环类药物的慢性和迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关，但研究表明低剂量传统蒽环类药物也可能引起心脏毒性，一些接受低剂量阿霉素治疗的患者，在长期随访时发现有心功能的异常［20-22］。Mulrooney等［23］进行了一项大型肿瘤治疗的心脏毒性回顾性临床研究，在完整收集的14 358份问卷的患者中（所有患者肿瘤均在儿童或青少年时期确诊并治疗），接受蒽环类化疗药物治疗累积剂量＜250 mg/m2的患者中发生心力衰竭、心肌梗死、心包疾病、瓣膜疾病分别为2.4%、1.3%、1.6%、1.4%；蒽环类药物治疗累计剂量＞250 mg/m2的患者中发生心力衰竭、心肌梗死、心包疾病、瓣膜疾病分别为5.2%、1.1%、1.8%、2.3%，所有患者的累积心脏疾病发病率达17.2%，且研究结果表明，蒽环类药物累积治疗剂量在250 mg/m2以上者，严重心脏疾病发病率是未用蒽环药物治疗人群的2～5倍，处于生长发育期的儿童和青少年肿瘤患者在接受蒽环类药物治疗时面临更大心脏疾病风险［24］。越来越多的研究证实传统蒽环类药物对心脏的器质性损害从首次应用时就有可能出现，呈进行性加重，且不可逆。因此，在治疗的过程中，当剂量达到上限的时候，一般情况下应停止使用传统蒽环类药物，从而严重限制了蒽环类药物在临床上的广泛和长期使用。

3 新型蒽环类药物-脂质体阿霉素概述

3.1 脂质体阿霉素药效药代学研究

为了降低传统蒽环类药物的不良反应（尤其是心脏毒性），脂质体阿霉素作为新型蒽环类药物问世，研究表明脂质体阿霉素具有以下6个方面的作用：1）增加阿霉素对肿瘤的靶向作用；2）减少阿霉素对正常组织的毒性，特别是对骨髓和心肌的毒性，可以减少脱发的发生；3）防止阿霉素在体内运转过程中过早失活；4）使阿霉素从载体上缓慢释放；5）改进治疗方案；6）脂质体阿霉素可以透过血脑屏障、血睾屏障。临床研究结果显示，阿霉素由普通注射剂改为脂质体制剂后，其较普通阿霉素清除率降低（1∶93.86），半衰期延长到55～70 h；血浆中93%～98%的阿霉素以脂质体形式存在。

评判脂质体最重要的指标是其粒径大小与均一程度。粒径过大的脂质体易被体内单核巨噬细胞清除，粒径过小又达不到靶向富集、降低不良反应的目的。研究显示平均粒径在100～200 nm可以显著改善药物在体内的组织分布，通过EPR效应（增强的高通透性和滞留效应），药物持续向肿瘤组织聚集使得肿瘤组织内药物浓度超出正常组织药物浓度20倍，部分甚至达到60倍，显著增强了抗肿瘤活性同时也降低了对正常组织的毒性，包括心脏毒性、脱发及骨髓抑制。

根据国内外用药经验，脂质体阿霉素可用作实体瘤或血液系统肿瘤的一线化疗，包括淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、骨髓瘤等。

3.2 脂质体阿霉素与普通阿霉素的对比临床研究

在一项脂质体阿霉素（PLD）与普通阿霉素（Doxorubicin）一线单药治疗转移性乳腺癌的临床研究中，分别入选254例和255例转移性乳腺癌患者，相应接受脂质体阿霉素50 mg/m2（每4周1次）和普通阿霉素60 mg/m2（每3周1次），研究结果显示，两组的无进展生存（PFS）（6.9个月vs.7.8个月）、OS（21个月vs.22个月）及总反应（OR）率（33%vs.38%）差异无统计学意义［25］。

安全性方面：针对脂质体阿霉素的心脏毒性研究，至少1年的MUGA随访评估中，脂质体阿霉素、阿霉素组分别有10、48例患者达到方案规定的左心室射血分数（LVEF）心脏毒性标准，并且脂质体阿霉素组10例达到LVEF心脏毒性标准的患者中，无一例出现心力衰竭（CHF）的症状和体征，而阿霉素组48例达到LVEF心脏毒性的患者中，有10例出现CHF症状和体征。各组均有2例患者出现CHF临床表现，但LVEF无下降，阿霉素出现心脏毒性的危险性比脂质体阿霉素组高7倍。总之，脂质体阿霉素组出现心脏毒性的危险性显著低于传统阿霉素组（P＜0.001）［26］。

除心脏毒性外，脂质体阿霉素和阿霉素的毒性反应谱也有所差异。脂质体阿霉素组脱发的发生率（20%）仅为阿霉素组（66%）的1/3。更为重要的是，传统阿霉素组有54%的患者出现完全脱发，而脂质体阿霉素组仅为7%。与传统阿霉素治疗组相比，常见毒性反应有恶心（54%vs.37%）、呕吐（31%vs.19%）和中性粒细胞减少（10%vs.4%）。脂质体阿霉素最常见的不良反应是手足综合征（HFS）［又称掌跖痛性红斑（PPE）］（Ⅲ级17%，Ⅳ级0），但PPE仅导致7%的患者中止治疗［27］。

该项研究提示，作为转移性乳腺癌的一线治疗药物，脂质体阿霉素（50 mg/m2，4周1次）与阿霉素（60 mg/m2，3周1次）表现出相同的有效性，同时又能明显降低心脏毒性的危险性、减少脱发、恶心和呕吐的发生率。

4 NCCN指南对脂质体阿霉素在淋巴瘤和MM治疗中的推荐

4.1 淋巴瘤

4.1.1 弥漫性大B细胞淋巴瘤 推荐R-CDOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+脂质体阿霉素+长春新碱+泼尼松）作为弥漫性大B细胞淋巴瘤伴左心功能不全患者的一线治疗方案之一［28］。

脂质体阿霉素在弥漫性大B细胞淋巴瘤的临床治疗上取得了较好的治疗效果。Martino等［29］对33例中位年龄74岁的老年弥漫性大B细胞淋巴瘤患者进行的一项临床研究中，采用脂质体阿霉素为基础的CDOP（环磷酰胺、脂质体阿霉素、长春新碱、泼尼松）方案进行治疗，其中有49%的患者获得完全缓解（CR），客观有效率为64%，6例患者出现WHO 3度、15例患者出现WHO 4度的血液学毒性。21例患者出现Ⅲ～Ⅳ度粒细胞减少症，未发生有临床意义的心功能损伤。

意大利学者Zaja等［30］的研究中共对30例60～75岁弥漫大B细胞性NHL患者进行了R-CHOP治疗，同样以脂质体阿霉素替代阿霉素，脂质体阿霉素使用剂量为30 mg/m2，OR为76%，其中CR率占59%，治疗前后心脏情况无明显差异。2年的无事件生存率（EFS）和OS率分别为65.5%和68.5%，未发生治疗相关死亡。Ⅲ～Ⅳ度粒细胞减少和血小板减少发生率分别为86%和3%，LVEF和血清肌钙蛋白-1水平在整个治疗过程中未发现明显的变化。

Tsavaris等［31］对25例年龄在75～82岁的老年NHL的研究发现，以40 mg/m2脂质体阿霉素为基础的CHOP方案具有较低的不良反应和很好的耐受性，且有效率接近100%。

4.1.2 蕈样肉芽肿/Sezary综合征（MF/SS） 指南指出，脂质体阿霉素联合吉西他滨可作为治疗MF/SS的一线治疗的方案之一：脂质体阿霉素、吉西他滨、HDAC抑制剂和普拉曲沙（低剂量或标准剂量）。

Wollina等［32］一项脂质体阿霉素单药治疗34例复发性或难治性皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的多中心临床研究，OR率88.2%，不良事件发生率为41.2%，且大部分为暂时性或程度较轻微的反应。

Quereux等［33］开展的脂质体阿霉素治疗进展性或难治性MF或SS的多中心临床研究提示，脂质体阿霉素在难治性和进展性CTCL患者中具有一定疗效以及较低的不良反应率，同样支持该项推荐。

4.1.3 复发或难治性HL 推荐GVD方案为复发或难治性HL二线化疗方案之一。Bartlett等［34］报道的Ⅰ～Ⅱ期组合研究中GVD方案，未接受和接受干细胞移植组OR率分别为：61%和75%，常规治疗后复发组和移植后复发组4年EFS分别为52%和10%，两组OS分别为70%和34%。主要剂量限制性毒性为黏膜炎和粒细胞减少性发热，与HL的其他挽救化疗方案相比，疗效相当，不良反应减少。

4.2 MM

4.2.1 DVD方案（聚乙二醇脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松）为MM初治方案之一 Rifkin等［35］一项非劣效性临床试验中，初诊的活动性MM患者（192例）随机接受DVD方案或VAD方案（长春新碱+阿霉素+地塞米松）。主要终点为疗效和毒性。两治疗组的客观疗效、无进展生存期（PFS）、OS均相似。然而，DVD方案比VAD方案的毒性更低。

4.2.2 PD方案作为难治/复发MM一线治疗 一项针对复发、难治性MM国际III期临床试验（646例）的优先回顾性数据显示同单用硼替佐米相比联合用药可显著延长中位至进展时间（9.3个月vs.6.5个月）。采用联合治疗使得中位缓解期由7.0个月延长至10.2个月［36］。

5 脂质体阿霉素的临床应用

对于下述患者，可用脂质体阿霉素替代传统化疗方案中的阿霉素：1）体力状态评分较差患者（ECOG≥2）；2）器官功能低下，纽约心脏协会（NYHA）评分认定II级以下（尤其是伴有左心室功能不全的患者或具有心脏毒性风险高危因素）的患者；3）≥60岁的老年患者；4）要注意远期毒性反应及需要保护心脏功能的儿童青少年患者；5）伴有髓外肿块的患者；6）根据患者意愿，对生活质量要求较高者。

5.1 淋巴瘤

用于NHL的R-CHOP方案：盐酸脂质体阿霉素：30～40 mg/m2，iv.（＞1 h），第1天；环磷酰胺：750 g/m2，iv.，第1天；长春新碱：1.4 mg/m2（最高2 mg/m2），iv.，第1天；泼尼松：100 mg/d，口服，第1～5天；利妥昔单抗：375 mg/m2，iv.第0天，Q3W。

用于复发HL的GVD方案：盐酸脂质体阿霉素：15 mg/m2，iv.（＞1 h），第1、8天；吉西他滨：1 000 mg/m2，iv.，第1、8天；长春瑞滨：20 mg/m2，iv.，第1、8天，Q3W。

皮肤T细胞淋巴瘤：脂质体阿霉素20～40 mg/m2，iv.（＞1 h），第1天，Q3W。

5.2MM

DVD方案：盐酸脂质体阿霉素：30～40 mg/m2，iv.（＞1 h），第1天；长春新碱：1.4 mg/m2（最高2 mg/m2），iv.，第1天；地塞米松：40 mg/d，口服，第1～4天。Q4W。

PD方案：盐酸脂质体阿霉素：30～40 mg/m2，iv.（＞1 h），第1或第4天；硼替佐米：1.3 mg/m2，d1，4，8，11，Ⅳd1；

PDD方案：盐酸脂质体阿霉素：30～40 mg/m2，iv.（＞1 h），第1或第4天；硼替佐米：1.3 mg/m2，iv.，第1、4、8、11天；地塞米松：20～40 mg，口服，第1、2、4、5、8、9、11、12天。

TDD方案：盐酸脂质体阿霉素：30～40 mg/m2，iv.（＞1 h），第1或第4天；沙利度胺：100 mg/d，口服；地塞米松：20～40 mg，口服，第1、2、4、5、8、9、11、12天。

其他方案：盐酸脂质体阿霉素：30～40 mg/m2，iv.（＞1 h），第1或第4天；其他非蒽环类药物。

6 脂质体阿霉素使用方法、注意事项及不良反应处理

6.1 使用方法

根据推荐剂量和患者的体表面积确定脂质体阿霉素的使用剂量，使用5%葡萄糖注射液稀释。取用脂质体阿霉素时严格谨慎并戴手套，如果药液与皮肤或黏膜发生接触，立即用肥皂水清洗；不得与其他药物混合使用。因阿霉素由肝脏代谢和经胆汁排泄，肝功能不全的患者脂质体阿霉素的给药量要减少：血清胆红素12～30 mg/L者，采用常用剂量1/2；血清胆红素＞30 mg/L时，采用常用剂量的1/4。肾功能不全患者无需调整剂量。起始给药速率应不大于0.3 mg/min。如果10～30 min无不良反应，剩余药物可在60 min内给药完毕。对有滴注反应的患者，应作如下调整：总剂量的5%应在开始的15 min缓慢滴注，如果患者可以耐受且无反应，接下来的15 min里滴注速度可以加倍。如果仍能耐受，滴注可在接下来的1 h内完成，总滴注时间90 min（前10 min内滴速5～10滴/min）。也可在滴注之前预防性使用地塞米松或抗组胺类药物。

6.2 不良反应处理

文献报道脂质体阿霉素的主要不良反应包括黏膜炎、PPE、胃肠道反应、超敏反应、骨髓抑制以及心脏毒性。其中骨髓抑制最常见，黏膜炎和PPE是脂质体阿霉素的主要剂量限制毒性。PPE的发生率在实体瘤为18%～49%，在血液肿瘤中发生率比较低，一般为5%左右，与该药的剂量强度有关。重度骨髓抑制的发生率较传统蒽环类药物低，心脏毒性仍然较常见，但与普通蒽环类药物相比，发生率和严重程度明显下降。对该药目前尚无确切的剂量限制。

心脏损害：使用脂质体阿霉素前及治疗期间应定期复查心电图QRS复合波、超声心动图或多孔动脉造影术（MUGA）。

骨髓抑制：每次用药前必须检测血细胞计数。当中性粒细胞计数＜1 000/mm3时，可同时加用G-CSF或GM-CSF。

PPE：一般患者在治疗≥6周会出现这种反应。该反应与剂量和用法有关，通过延长给药间期1～2周或减量后得以缓解。多数患者1～2周后便会消除，可使用糖皮质激素及多种维生素。极少数严重患者可能需要停药。

口腔黏膜炎：不影响治疗，无需调整剂量，可以在化疗过程中服用维生素C和维生素B6；当影响患者饮食能力时，可延长给药间期。

7 结语

传统蒽环类药物目前依然广泛地用于治疗各种血液淋巴系统恶性肿瘤，可以与其他化疗药物及分子靶向药物联合应用，其骨髓抑制和心脏毒性等不良反应严重限制了临床应用。脂质体阿霉素的心脏毒性、骨髓抑制、脱发等不良反应较传统蒽环类药物显著降低，是传统蒽环类药物的良好替代，尤其对于老龄患者的治疗［37］。其在血液肿瘤治疗中的地位还需要进行更多、更大规模的临床研究加以验证。

主要执笔者：马军 朱军 石远凯 姜文奇 林桐榆

审阅专家（姓氏拼音排序）：陈文明、管忠震、侯健、黄慧强、马军、沈志祥、王华庆

专家组成员（姓氏拼音排序）：曹军宁（复旦大学肿瘤医院），陈文明（北京朝阳医院），高玉环（河北省肿瘤医院），管忠震（中山大学肿瘤防治中心），郭晔（复旦大学肿瘤医院），何小慧（中国医学科学院肿瘤医院），侯健（上海长征医院），胡建达（福建医科大学协和医院），胡豫（同济医学院协和医院），黄慧强（中山大学肿瘤防治中心），江明（新疆医科大学第一附属医院），姜文奇（中山大学肿瘤防治中心），金洁（浙江大学附属第一医院），克晓燕（北京大学第三医院），李建勇（江苏省人民医院），李晓玲（辽宁省肿瘤医院），李志铭（中山大学肿瘤防治中心），林桐榆（中山大学肿瘤防治中心），刘霆（四川大学华西医院），马军（哈尔滨血液病肿瘤研究所），邱录贵（中国医学科学院北京协和医学院血液学研究所），沈志祥（上海交通大学医学院瑞金医院），石远凯（中国医学科学院肿瘤医院），宋永平（河南省肿瘤医院），宋玉琴（北京大学肿瘤医院），苏航（中国人民解放军第307医院），苏丽萍（山西省肿瘤医院），王华庆（天津医科大学肿瘤医院），吴敏媛（首都医科大学附属北京儿童医院），薛宏伟（青岛大学医学院附属医院），张明智（郑州大学第一附属医院），赵维莅（上海交通大学医学院瑞金医院），周剑峰（同济医学院附属同济医院），周小鸽（首都医科大学附属北京友谊医院），朱军（北京大学肿瘤医院），朱雄增（复旦大学肿瘤医院），邹德慧（中国医学科学院北京协和医学院血液学研究所）

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（2014-11-13收稿）

（2014-12-11修回）

（本文编辑：郑莉）

10.3969/j.issn.1000-8179.20141944

单位：哈尔滨血液病肿瘤研究所（哈尔滨市150000）

马军 majun0322@126.com