从“做减法”的角度看直肠癌放射治疗

吴君心 陈惠琴

作者单位：350014 福州 福建省肿瘤医院转化医学重点实验室 福建医科大学教学医院 福建省肿瘤医院放疗科

专家论坛

从“做减法”的角度看直肠癌放射治疗

吴君心 陈惠琴

作者单位：350014 福州 福建省肿瘤医院转化医学重点实验室 福建医科大学教学医院 福建省肿瘤医院放疗科

吴君心，医学博士，主任医师，硕士研究生导师。现任福建省肿瘤医院放疗科主任，福建医科大学兼职教授。兼任福建省抗癌协会放射肿瘤学专业委员会主任委员，中华医学会放射肿瘤学分会青年委员会副主任委员（第6届、第7届），中国老年肿瘤学会放疗专业委员会副主任委员，福建省医学会肿瘤放射治疗分会副主任委员，福建省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员及胃肠专业委员会常委，《中华放射肿瘤学杂志》、《中华放射医学与防护杂志》等杂志编委。主要研究方向为恶性肿瘤放射治疗的临床和基础研究，包括消化道肿瘤、乳腺癌、淋巴瘤、神经肿瘤。目前承担福建省青年科技人才创新项目、福建省自然科学基金项目、福建省卫生系统中青年骨干项目等多项科研基金资助项目。荣获福建省职工优秀技术创新成果一等奖、福建省科技进步奖三等奖。近年来在SCI杂志及中文核心期刊发表论文20余篇。

直肠肿瘤；放射治疗；化学治疗；综合治疗

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是最常见的消化道恶性肿瘤。随着饮食习惯和饮食结构的改变以及人口老龄化，国内外数据均显示其发病率和死亡率呈上升趋势。2013年CRC已跃居美国第4位常见肿瘤及第2位肿瘤死因［1］。2009年我国CRC发病率达29.44/10万，位居我国常见肿瘤的第3位，死亡率达14.23/10万，位居肿瘤死因的第5位［2，3］。当前，根治性手术仍是直肠癌的主要治疗手段，然而直肠癌一经发现常常已是中晚期，加之肿瘤位置深，直肠表面被覆腹膜不完善甚至缺如，肿瘤与周围许多重要器官、血管、神经毗邻，根治性手术难度大，局部复发较为常见［4］。放射治疗可提高手术的R0切除率，预防局部复发，提高局控率。为进一步规范我国结直肠癌诊疗工作，2010年卫生部颁布的《结直肠癌诊疗规范》规定：Ⅱ期、Ⅲ期直肠癌推荐行术前放疗或术前同步放化疗；局部晚期不可手术直肠癌（T4）必须行同步放化疗，放化疗后重新评估，争取手术［5］。

直肠癌辅助治疗的重要性日益提升，很多研究探讨在常规治疗的基础上增加放疗剂量、增加化疗药物以提高疗效，即“做加法”。然而，近年来全直肠系膜切除术（total mesorectal excision，TME）的推广，再加以术前放疗，使得局部中晚期直肠癌（Ⅱ期、Ⅲ期）的局部复发率明显下降［6］，术前或术后放化疗有了明确获益［7，8］。因此，在不影响综合治疗效果的情况下能否“做减法”是目前直肠癌研究的方向之一。

1 直肠癌放射治疗适应证：T3N0M0能否不做放射治疗？

T3N0直肠癌是否需要接受术后辅助放疗是目前临床研究热点之一。INT 0114研究［9］认为直肠癌低危者（T1～2N+，T3N0）和高危者（T3N+，T4）在5年局部失控率（local recurrent，LR）（9%vs 18%，RR=2.2，P＜0.001）及7年的总生存率（overall survival，OS）上（70%vs 45%，RR=2.1，P＜0.001）有明显差异，提示T3N0等低危患者在治疗上应区别于高危者。韩国学者［7］分析了151例ⅡA期直肠癌TME术后化疗基础上加与不加放疗，结果显示术后化疗组（chemotherapy，CT）及术后放化疗组（chemo-radiotherapy，CRT）5年局部复发率分别为3.4%和9.0%，P=0.348，差别无统计学意义。笔者［8］回顾性分析141例pT3N0M0直肠癌TME术后患者，包括术后单纯化疗、术后放化疗两组，结果显示CT组与CRT组5年OS（83.3%vs 72.4%，P=0.931）和5年局部无复发生存率（81.7%vs 74.5% P=0.157），差异均无统计学意义，发现部分T3N0M0患者TME术后化疗基础上，可能不需要使用放射治疗，特别是术前CEA水平正常、淋巴结清扫数目大于15枚、肿瘤肠周脂肪未受侵犯的低危患者。

目前临床上关于直肠癌局部复发高危因素的研究日益增多，Nissan等［6］认为T2～3N0直肠癌患者年龄大于70岁、术前CEA水平升高、术后证实周围淋巴血管浸润是术后局部复发高危因素。Zhu等［10］分析了122例T3N0直肠癌，认为肿瘤位置低（距肛门≤5cm）、分子标志物p21低表达、CD44v6高表达是其局部复发高危因素。Kim等［7］认为环周切缘（circumferential resection margin，CRM）是T3N0患者局部复发的独立因素。因此，对于上段直肠癌（距肛门≥10 cm）、术前CEA水平正常（＜5 ng/ml）、CRM阴性、无不良组织学特征（无血管、淋巴管或神经浸润、直径小于3 cm、高分化和中分化）、淋巴结清扫数目大于15枚，TME术后可考虑不做放疗，但还需前瞻性随机研究加以明确。

2 直肠癌放射治疗分割模式：短程放疗

直肠癌术前新辅助放疗的优势在于：⑴术前照射区血供良好，肿瘤相对富氧，对放射线敏感；⑵控制亚临床病灶，降低术中肿瘤种植和术后复发、转移风险；⑶可减少肿瘤体积，实现术前“降期”，利于完全切除以及提高保肛率；⑷与术后放疗相比，小肠照射范围小，放疗毒副反应较轻。因此，术前放疗+化疗是中晚期直肠癌的标准治疗方式［4］。德国CAO/ARO/AIO-94Ⅲ期临床试验［11，12］对比术前放化疗与术后放化疗并进行11年随访，结果表明前者较后者提高了局控率且降低胃肠道的放疗毒副反应，术前放化疗10年累积局部复发率为7.1%，低于传统术后放化疗的10.1%（P=0.048），确立了Ⅱ期、Ⅲ期直肠癌术前新辅助放化疗的标准。目前，常规的术前新辅助放疗方案主要为长程同步放化疗（long-course chemo-radiotherapy，LCCRT）（放疗总剂量为DT45～50.4 Gy，1.8～2.0 Gy/次，1天1次，每周5次，共5周。同步进行5-FU或希罗达化疗，放疗与手术的间隔时间为6～8周），该方法已在美国广泛推行。而在北欧地区则主要采用术前短程高剂量方案（short-course chemo-radiotherapy，SCRT）（DT25 Gy，5 Gy/次，1天1次，共5天，放疗与手术的间隔时间不超过1周）。

瑞典的一项纳入1 147例可切除直肠癌病例的随机对照研究［13，14］对比了cT1～3期直肠癌SCRT与单纯手术的疗效，结果显示SCRT较单纯手术有明显生存获益，但该设计并非采用TME手术。荷兰的CKVO95-04试验［15，16］在TME手术基础上采用相同设计方案并进行维持长达12年的随访，结果表明SCRT+TME比单纯TME虽未见生存期延长，但明显提高局控率。而对于术前长程放疗与短程放疗的比较，目前国际上主要有两项研究，一是波兰［17，18］纳入的312例cT3～4可切除直肠腺癌，研究结果表明SCRT与LCCRT在4年OS（67.2%vs 66.2%，P=0.960）、无病生存率（disease free rate，DFS）（58.4%vs 55.6%，P=0.820）、LR（9.0%vs 14.2%，P=0.170）、严重晚期并发症的发生率（10.1%vs 7.1%，P=0.360）上均未见明显差异，但LCCRT组因加用化疗，早期的胃肠道反应明显高于SCRT组（18.2%vs 3.2%，P＜0.001）。另一项是RTOG 01.04的研究［19］，该随机对照试验纳入了326例cT3Nx直肠腺癌，结果显示SCRT及LCCRT二者在3年LR（7.5%vs 4.4%，95%CI=-2.1～8.3，P=0.24）、5年OS（74%vs 70%，HR=1.12，95%CI=0.76～1.67，P=0.62）、远期放疗毒副反应（5.8%vs 8.2%，P=0.53）均未见明显差异。因此，在获取相同的局控率、生存率的基础上，术前短程高剂量放疗具有快捷、方便、费用低等优点。

当然，短程放疗只适用于可手术的T3直肠癌患者，不适用于T4患者。由于放疗与手术的间隔时间不超过1周，目前报道显示多数短程放疗后通常没有降期效应，故其在降期、提高R0切除率、增加保肛率上并无优势。考虑到降期、提高保肛率等因素，目前长程同步放化疗仍是主流模式。Graf等［20］对1 316例采用SCRT的中低位直肠癌进行分析，结果显示放疗与手术间隔时间至少需要10 d才能产生明显的肿瘤退缩达到降期效应，但手术并发症可能明显增加。进一步延长放疗与术后的间隔时间是否具有可行性？目前，瑞典正在进行StockholmⅢ期临床随机试验［21］，具体方案为：⑴25 Gy/5f，放疗与手术间隔1周；⑵25 Gy/5f，放疗与手术间隔≥4周；⑶50 Gy，1.8～2.0 Gy/f，放疗与手术间隔≥4周。中期的研究结果显示，三组方案的保肛率分别为63.6%、59.2%和72.3%，提示似乎延长放疗与手术间歇期并没有增加保肛率，但最终的结论以及是否延长生存期仍需进一步大量临床数据支持。

综合上述分析，当前术前长程放疗仍是主流模式，特别是低位直肠癌，能达到降期、提高R0切除率的目的。对于可手术的直肠癌（T3），术前短程放疗具有快捷、方便、费用低的优势，可以有选择地使用。

3 直肠癌放射治疗照射区范围

直肠癌治疗局部区域失败部位主要为骶前区、吻合口附近或会阴部、髂血管淋巴结以及真骨盆内其他部位，真骨盆外（髂总及腹主动脉旁）较少复发［22～24］。Roels等［22］和RTOG共识［25］指出直肠癌放疗的临床治疗区（clinical target volume，CTV）主要包括瘤床（吻合口）、直肠系膜区、骶前区、髂内血管及周围淋巴结引流区、坐骨直肠窝/肛门括约肌、会阴手术瘢痕等。

目前临床上常用的直肠癌CTV上界为L5/S1椎体之间，下界为肿瘤下缘下3 cm（术前放疗）或闭孔下缘（Dixon手术后）或会阴手术瘢痕金属外标记下1～1.5 cm（Mile′s术后）［26］。放疗对小肠早期及晚期功能有一定影响，当部分小肠受照射剂量高于15 Gy，急性放射性肠炎的发生率明显提高，特别是部分cT3直肠腺癌患者采用术前SCRT，急性放射性肠炎的发生率明显高于LCCRT［27，28］。Nijkamp等［29］等分析了114例直肠癌TME术后复发部位并建立了三维模型，发现淋巴结阴性者复发均位于S2～S3间隙水平以下，淋巴结阴性且CRM阴性者，仅1例复发部位在S2～S3间隙水平以上。若CTV上界降至S2～S3椎体之间水平，接受SCRT常规三野等中心放疗者，小肠V15将降低65%，接受SCRT-调强放射治疗者（intensity modulated radiation therapy，IMRT），V15平均降低80%。研究结果提示淋巴结阴性且CRM阴性者的CTV上界可以降到S2～S3间隙水平。但该研究病例数少，这种定义靶区的方法，目前国内外尚未形成共识，需要进一步研究。

4 图像引导放射治疗减少直肠癌靶区扩边

ICRU 83号报告［30］指出，由于器官运动和摆位误差等因素，为避免“漏靶”，CTV需外扩一定边界，即内扩边（internal margin，IM）和摆位扩边（set-up margin，SM），形成PTV。根据临床相关研究及治疗经验，通常直肠癌放疗靶区PTV是在CTV基础上左右、头足、前后均匀外扩10 mm而形成［29］。随着放疗技术的发展，利用锥形束（cone-beam CT，CBCT）实施图像引导放射治疗（image-guided radiation therapy，IGRT），减少分次间以及分次内摆位误差，探讨减少摆位扩边［31～33］，其最终目的在于提高放疗的精确度。笔者利用加速器机载的CBCT离线分析了直肠癌放疗患者的分次间摆位误差，发现在无CBCT引导下，直肠癌CTV摆外扩边在左右、头足、前后方向建议分别扩边5 mm、15 mm、10 mm，而在CBCT引导下配合六自由度床校正摆位误差，CTV外扩边SM在左右、头足、前后向均只需扩边3 mm［31］。加大拿学者亦利用CBCT离线分析了24例俯卧位直肠癌放疗患者分次内及分次间的摆位误差［32］。研究结果认为综合考虑分次间及分次内摆位误差，CTV应在左右、头足、前后向分别外扩5.0 mm、5.0 mm、7.0 mm形成PTV。利用CBCT在线校正直肠癌患者摆位误差，减少靶区扩边，可望降低正常组织的损伤。

5 小结

放射治疗是直肠癌综合治疗的重要组成部分，术前放化疗是T3～4N+M0局部晚期直肠癌治疗的标准模式。对于T3患者，短程放疗是术前放疗的可选择方式；对于不伴有高危因素的pT3N0M0者，术后放疗可能是不必要的。通过应用精确放疗和在线校正技术，可减少正常组织的照射剂量，减少放疗毒副反应，提高生活质量。

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［2014-11-05收稿］［2014-12-03修回］［编辑 阮萃才］

R735.3+7

A

1674-5671（2014）04-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2014.04.03

国家临床重点专科建设项目；福建省临床重点专科建设项目

吴君心。E-mail：junxinwu@126.com