高级别胶质瘤的临床治疗研究现状和展望

郎锦义

作者单位：610041 成都 四川省肿瘤医院·肿瘤研究所放射治疗中心

专家论坛

高级别胶质瘤的临床治疗研究现状和展望

郎锦义

作者单位：610041 成都 四川省肿瘤医院·肿瘤研究所放射治疗中心

郎锦义，教授，主任医师，博士研究生导师，四川省政府学术技术带头人、享受国务院政府特殊津贴的医学专家、全国优秀科技工作者。现任中华医学会放射肿瘤治疗学分会（第八届）主任委员，中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会副主任委员，中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会常务委员，四川省西部放射治疗协会理事长，四川省抗癌协会、四川省医学会放射肿瘤及鼻咽癌专业委员会主任委员，四川省医学会肿瘤医学专业委员会候任主委，四川省西部精神医学协会转化医学专业委员会副主任委员，四川省科协常务理事。兼任《中华放射肿瘤学杂志》副总编、《肿瘤预防与治疗》杂志常务副主编。主要从事肿瘤放射治疗的临床和基础研究，重点为鼻咽癌和子宫颈癌的放射治疗。承担国际及国家科研基金资助课题10余项，其中自然科学基金3项，国家科技部支撑项目4项。获四川省科技进步奖二等奖、三等奖各1项，四川省医学科技奖一等奖、二等奖各1项，成都市科技进步奖二等奖1项、三等奖2项。编写及在编《临床技术操作规范·放射肿瘤学分册》、《临床诊疗指南·放射肿瘤学分册》、《消化器官肿瘤学》、《肿瘤放射治疗学》（国家卫生和计划生育委员会住院医师规范化培训规划教材）等近20部著作。发表论文180余篇，其中SCI论文20余篇，国内核心期刊140余篇。

脑肿瘤；神经外科手术；放疗；化疗；综合治疗

脑胶质瘤是颅内常见肿瘤，其中高级别胶质瘤（high grade glioma，HGG）占80%，而多形性胶质母细胞瘤（glioblastomas，GBM）则高达50%。该肿瘤在过去近50年的临床治疗中未取得满意疗效，生存率较低、局部易复发等成为治疗的难题。21世纪随着影像学技术、分子病理及生物学等多学科的进展，HGG转化医学研究也快速发展，尤其近10年在生物标靶预测的量体裁衣“定制式”个体化治疗方面进步较为突出。现代放射治疗技术在肿瘤治疗中担负着与手术同等重要的作用，深入认识这一领域的全新研究与最新进展至关重要，这既有利于从观念上修正对该疾病的认识，又可提高我国在这一领域的诊治水平。

1 21世纪HGG神经外科手术展望

长久以来，神经外科限于显微外科术式的特征，且由于大脑手术面临众多功能及高危区，故受精细功能解剖限制难以彻底切除肿瘤，相对低级别胶质瘤（low grade glioma，LGG），HGG因手术限制更难以切除，这一特点也决定了术后放疗在WHO玉～Ⅳ级胶质瘤中的重要作用。众所周知，彻底切除的LGG无须术后放疗即可获得较高的10年生存率，而HGG的疗效尚不理想。相对于传统的WHO分级，分子病理分型及生理发生学显示出明显的优势，比如对于WHOⅡ级胶质瘤来说，分子靶标和分子分型与患者预后更为密切。近年来，影像学技术及物理技术快速发展，彻底切除肿瘤已成为可能。Marko等［1］应用AFT（accelerated failure time）模型对721例GBM患者进行回顾性分析，提出基于安全性的最大切除手术联合后续治疗，总生存期（overall survival，OS）可提高20%以上，而过去采用的部分切除术式可引起术后放疗时肿瘤负荷差别较大，使得OS和无进展生存期（progression free survival，PFS）统计分析结果不可靠。

现代技术促使显微手术进入了精确导航时代，这些技术包括：⑴受激拉曼散射的激光光源手术。这一光学特征大幅度地提高了组织中肿瘤细胞在显微镜下的可视切除，获得安全、微创的手术模式［2］。⑵光动力学手术。该术式利用光动力药物5-ALA在红色荧光下显示肿瘤边缘而达到完整切除［3］。⑶术中功能MRI导航技术。术中MRI的影像或弥散矢量成像（DTI）在配准解剖3D空间下，避开功能神经纤维传导束而行彻底切除手术［4］。该技术的拓展改变了神经外科半个多世纪以来的外科显微技术，从解剖切除走向细胞切除、分子切除，手术方式的转化已成为外科转化医学研究的一大特征。随机对照研究显示，术中MRI能够协助医师更完整地切除肿瘤，且不增加术后并发症［5］。未来，外科界将把图像引导手术与机器人手术等虚拟现实技术整合，同时结合多模态影像学技术、光学分子生物学技术的引导等，将恶性胶质瘤的手术提升到一个全新的高度，从而为术后放疗等综合治疗带来更大的根治机会。

2 21世纪胶质瘤现代放疗综合治疗展望

胶质瘤的分子表型、表观遗传学存在明显的异质性。少突胶质细胞、星形细胞的分类决定了分子生物学的差异，其预后决定了不同的个体化治疗策略。近年来，现代精确放疗技术已在脑肿瘤治疗中快速发展，包括⑴立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS），主要体现在伽玛刀技术，由于技术限制更多应用于小体积脑肿瘤；⑵机器人图像引导放射外科（塞搏刀），将调强放疗（intensity modulated radio-therapy，IMRT）物理模式在图像引导下完成SRS治疗，革命性改变了放疗方式；⑶螺旋断层剂量调强（tomotherapy，Tomo）、容积调强弧形治疗（volumetric modulated are radiotherapy，VMAT）和X光刀配准复合调强（novalis TX，NTX）使4D图像引导的快速、准确、拓展的自适应放疗（adaptive radiation therapy，ART）剂量引导IMRT成为可能。上述技术使现代放疗在图像可视情况下的微创、无创的放射外科技术成为可能，采用“剂量”完成精确的肿瘤细胞DNA断裂，从而促进肿瘤死亡，在微创、多模态影像、分子生物学基础上与神经外科达到高度和谐统一，形成放射神经外科与显微神经外科的相互融合，为无功能损伤的外科创造了生物学的完整切除肿瘤即“放射切除”，做到在分子生物学基础上HGG胶质瘤放疗与手术的综合治疗。

恶性胶质瘤放疗剂量的爬坡试验一直备受关注。近期小样本研究发现，随放疗剂量增加，放疗野内的复发率由72%降至59%，提示放疗剂量的增加能提高局控率。较早研究显示，采用125I粒子植入可使非功能区局部剂量达100 Gy，但由于有创操作及剂量分布受限而影响了该技术的发展。因此，近年来己有部分切除手术患者采用术中近距离浅层X射线或电子射线治疗再结合术后IMRT治疗的探索，提高局部剂量而不造成损伤，这对部分切除患者尤为重要。应用功能影像、分子影像评估肿瘤术后及亚临床病灶以决定放疗精确靶区的研究十分重要，这也是放疗剂量能否提高肿瘤控制率的关键。

随着功能影像的发展，波谱成像、弥散成像、弥散张量成像、脑血流灌注、血管通透性等MRI成像、PET-CT的分子示踪造影剂对CT/MR常规显像不显示的病灶示踪是目前放疗研究的关键。有研究显示，磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy，MRS）的胆碱受体变化通过像素勾画靶区，在40～60 Gy的大体积放疗后缩小体积推量，可减少局部复发。我院对36例WHOⅢ～Ⅳ级术后胶质瘤患者进行统计分析，MRS显示术后部分切除患者采用50 Gy后推量至76～86 Gy（动态MRS指导靶区），无一例发生功能性损伤。目前已有关于SRS在MRS指导下勾画像素靶区的研究，其个体的PFS明显提高。PET-CT的11C蛋氨酸（11C-MET）、18F-氟代脱氧胸腺嘧啶（18F-FLT）及乏氧区研究也逐渐应用于精确靶区的研究，这些均有利于术后放疗的无功能损伤的微创治疗。

研究表明，海马区、脑室管膜下区与HGG复发关系密切，这一发现对优化放疗靶区有重要参考价值。精确放疗技术的发展创造了术后放疗新的临床认识，现代放疗靶区采用多模态影像研究靶区，并以此判断肿瘤外科手术切除状态，不同分级及病理分类的术后靶区更显重要，这也创造了生物影像组学指导个体化靶区是否加量的复合性认识。海马区等肿瘤干细胞的研究与放疗设计也是今后更需结合分子病理预测研究的方向。

3 21世纪HGG综合治疗的展望

ASCO 2014年会展示了RTOG 9802的前瞻性研究结果，术后WHOⅡ～Ⅲ级患者（主要是Ⅱ级胶质瘤）采用PCV方案化疗联合放疗比单用放疗患者延长了10年OS及PFS，该研究肯定了放化疗的重要性，也揭示了放化疗联合治疗对患者生存质量的重要性，化疗对少突胶质瘤及混合瘤有肯定作用。大量的前瞻性5年研究结果显示，联合化疗有益于患者，分子标记06-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（06-methylguanine-DNA methyltran-sferase，MGMT）对药物选择有意义，放疗联合同步及辅助化疗可根据不同分子亚型进行选择；对间变性星形细胞瘤（anaplastic astrocytomas，AA）、间变性少支星形细胞瘤（anaplastic oligoastrocytomas，AOA）及间变性少支细胞瘤（anaplastic oligodendrogliomas，AO）不同的分子病理表达有不同的综合治疗药物选择，替莫唑胺、伊立替康、PCV等均是有效药物。大量研究显示：⑴放化疗同步及辅助化疗是HGG胶质瘤的规范治疗；⑵根据不同的分子预测决定放疗联合化疗，分子生物治疗是今后的研究方向。

近10年来，分子生物学、分子免疫学研究在HGG胶质瘤中取得了可喜成绩，主要表现在：⑴从分子机制定位不同HGG（特别是GBM与AA）的解剖区与分子表达差异，从而产生分子解剖组学研究的亚分类，指导个体化治疗，例如异柠檬酸脱氢酶玉（isocitrate dehydrogenase玉，IDH玉）、表皮生长因子受体vⅢ（Epidermal growth factor receptor variantⅢ，EGFRvⅢ）、MGMT等表达及决定分子靶向治疗与化疗。⑵景观基因组学与分子、功能影像决定药物选择。⑶动态功能影像、灌注加权成像（perfusion weighted imaging，PWI）、磁敏感加权成像（susceptibility uerghted imaging，SWI）等可动态预测OS与PFS。和以往不同的是，影像学技术越来越多地应用于治疗效应及治疗过程的评价，甚至直接参与治疗，从而产生了一个新的概念—“治疗性成像”（therapeutic imaging），它将大大促进未来治疗胶质瘤的进步。

近年来，研究显示贝伐珠单抗联合放疗及替莫唑胺化疗可延长GBM患者的PFS（17.1个月vs 12.2个月，HR=0.42），对复发再治的GBM患者也显示PFS获益，但由于血管内皮细胞生长因子受体联合贝伐珠单抗应用使患者OS并无获益［6～8］，故2014 ASCO发表的研究更多为探索多模态影像评估和预测并发症及合理应用药物。但不可否认，由于恶性胶质瘤的分子生物学亚型分类的揭示，分子靶向药物联合化疗成为今后研究的热点，目前涉及GBM及AOA/AO/AA的mTOR/PI3CA、Notch、VEGF、EGFR等相关分子调控的靶向药物均完成Ⅱ期临床研究，并提示以年龄、解剖部位、分子标记、分子免疫标记等个体化而量身定制方案均看到治疗前景。

恶性胶质瘤的生物治疗目前已成为研究的另一热点，直接以肿瘤疫苗瘤内注射，免疫治疗药物Ipilimuma和PD-1抗体等均于今年ASCO 2014予以报道，初步前瞻性试验显示可延长PFS 2个月。

4 小结

恶性胶质瘤未来研究的方向为基础与临床的相互转化。通过基础研究阐明胶质瘤的生物学信息并促进诊疗新技术的发展，从而转化为最优的个体化治疗方案，以最大化地提高疗效。随着多模态诊断技术的临床转化，未来能够通过无创手段监测疗效及复发，实现对治疗和预后的精确预测。病因学研究的转化将使未来对胶质瘤的预防推进至一级预防。在基础和临床研究相互转化的过程中，标本库的建设和规范的临床试验显得尤为重要。手术联合放疗的综合性、个体化治疗使不同亚型恶性胶质瘤的治疗成为可能，临床已有部分GBM患者获得长期生存。今后，恶性胶质瘤的放疗将是以影像分子组学为基础的生物图像引导放疗为主导，并综合现代分子生物学、分子免疫学基础的综合治疗，进一步根治恶性胶质瘤。所有上述进步将最终带来脑胶质瘤治疗模式的转变，使之逐渐走向精细化、功能化和定制化。

［1］ Marko NF，Weil RJ，Schroeder JL，et al.Extent of resection of glioblastoma revisited：personalized survival modeling facilitates more accurate survival prediction and supports a maximum-safe-resection approach to surgery［J］.J Clin Oncol，2014，32（8）：774-782.

［2］ Susheela SP，Revannasiddaiah S，Madhusudhan N，et al.The demonstration of extension of high-grade glioma beyond magnetic resonance imaging defined edema by the use of（11）C-methionine positron emission tomography［J］.J Cancer Res Ther，2013，9（4）：715-717.

［3］ Lacroix M，Toms SA.Maximum safe resection of glioblastoma multiforme［J］.J Clin Oncol，2014，32（8）：727-728.

［4］ Toms SA，Lin WC，Weil RJ，et al.Intraoperative optical spectroscopy identifies infiltrating glioma margins with high sensitivity［J］.Neurosurgery，2007，61（1 Suppl）：327-335.

［5］ Turner SG，Gergel T，Wu H，et al.The effect of field strength on glioblastoma multiforme response in patients treated with the Novo TTF-100A system［J］.World J Surg Oncol，2014，（12）：162.

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［8］ Vidiri A，Pace A，Fabi A，et al.Early perfusion changes in patients with recurrent high-grade brain tumor treated with Bevacizumab：preliminary results by a quantitative evaluation［J］.J Exp Clin Cancer Res，2012，31：33.

［2014-11-05收稿］［2014-12-01修回］［编辑 阮萃才］

R739.41

A

1674-5671（2014）04-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2014.04.01

郎锦义。E-mail：langiy610@163.com