食管癌放化疗相关进展

尤静 朱广迎

作者单位：100142 北京 北京大学肿瘤医院放疗科

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食管癌放化疗相关进展

尤静 朱广迎

作者单位：100142 北京 北京大学肿瘤医院放疗科

朱广迎，教授，主任医师，博士研究生导师。现任北京抗癌协会肿瘤放疗专业委员会主任委员，北京大学医学部放射肿瘤学学系主任，北京大学肿瘤医院放疗科主任，中国抗癌协会放疗专业委员会常委，北京医学会放疗分会副主任委员，北京医师协会放疗医师分会副主任委员，国家自然科学基金、中华医学科技奖、国家科技进步奖评委，兼任《中国癌症防治杂志》、《中华放射肿瘤学杂志》、《中国肺癌杂志》、《Chinese Journal of Cancer Research》等多种中英文肿瘤学杂志编委，英国《Expert Opinion on Pharmacology》审稿人，主编国家卫生和计划生育委员会住院医师规范化培训教材《肿瘤放射治疗学》和教育部高等教育“十一五”国家级规划教材《放射肿瘤学》。2012年5月代表中国出席并主持国际原子能机构放疗会议。主要从事胸部肿瘤放射治疗的临床和基础研究，擅长利用精确放疗和综合治疗根治肺癌等常见恶性肿瘤。承担国家自然科学基金及北京市联合攻关课题等多项科研课题，获北京大学高等教育教学成果奖和1996年中国CT（MRI）十大进展成果奖等奖项。发表中英文论文60余篇。

食管肿瘤；放疗；化疗；新辅助治疗

2008年全球新诊断食管癌约482 300例，死亡约406 800例［1］。我国食管癌发病率居世界之首，欧美等西方国家食管癌患者中腺癌发病率逐年升高，而在我国等东方国家食管鳞癌为主要病理类型，占90%以上。目前手术仍然是食管癌的主要治疗手段，但ⅡA～Ⅲ期食管鳞癌单纯手术的5年生存率仅为20.6%～34.0%。对临床分期较晚的食管癌，目前推荐采用手术、放疗、化疗相结合的综合治疗模式。

1 食管癌新辅助治疗

对于可切除食管癌患者，术前加用放疗和（或）化疗可达到更高的R0切除率，从而获得更好的生存。国外已将可切除食管癌进行新辅助治疗作为标准治疗。NCCN指南也指出，对于临床分期为T1bN+或T2～T4a的非颈段食管癌患者，推荐进行新辅助治疗。但在新辅助化疗还是新辅助放化疗方面，仍存在一些争议。

1.1 新辅助化疗

有学者认为，新辅助化疗可控制微小病灶、降低远处转移率，还可降低术前临床分期，提高手术切除率。国际上已有多项Ⅲ期随机临床研究比较了新辅助化疗与单纯手术的疗效。

食管鳞癌方面，由于鳞癌对化疗不敏感，新辅助化疗较单纯手术并未明显改善生存率。Ancona等［2］的一项研究入组了94例食管鳞癌患者进行新辅助化疗和单纯手术，结果提示两组切除率分别为78.8%和74.4%，3年生存率和5年生存率差异无统计学意义（P=0.55），局部复发率和远处转移率差异均无统计学意义，认为新辅助化疗没有提高生存率的趋势。而RTOG 8911研究［3］入组了443例食管癌患者进行新辅助化疗和单纯手术，其中鳞癌约占47%，结果提示3年生存率均为39%，术前加用化疗未能提高生存率，但达到R0切除的患者生存时间明显延长。而2011年Boonstra等［4］的一项研究入组了169例食管鳞癌患者，随机分为新辅助化疗组和单纯手术组，结果提示新辅助化疗可提高生存率（2年、5年生存率分别为42%、30%和26%、17%，P=0.03）。分析其原因，考虑与新辅助化疗组较高的R0切除率有关（71%和57%）。此外，2011年Sjoquist等［5］的一项Meta分析显示，新辅助化疗未能降低食管鳞癌的死亡风险。

食管腺癌方面，英国医学研究协会（MRC）［6］入组了802例食管癌患者，腺癌约占66%，随机分为新辅助化疗组和单纯手术组，结果新辅助化疗组2年生存率明显提高（43%和34%，P=0.004），且没有增加术后并发症。MAGIC研究［7］将503例胃和食管腺癌的患者随机分为新辅助化疗组和单纯手术组，两组手术切除率分别为79.3%和70.3%（P=0.03），亚组分析提示新辅助化疗可提高生存率。基于MAGIC研究，西方国家将新辅助化疗作为胃食管交界区腺癌的标准治疗模式。而2011年Sjoquist等［5］的一项Meta分层分析中显示，新辅助化疗可降低食管腺癌患者的死亡风险。

综上认为，对食管腺癌患者，新辅助化疗可提高生存率；而对食管鳞癌，目前尚无充分证据证明新辅助化疗获益。无论食管鳞癌还是食管腺癌，对化疗有效的患者生存率明显改善，但如何从中筛选出这部分受益患者，以及如何提高未受益患者的生存率仍需要进一步研究。

1.2 新辅助放化疗

因食管癌预后较差，且新辅助化疗对生存率改善有限，部分研究认为术前进行放化疗有望提高局部控制率和生存率。CROSS研究［8］入组了422例食管癌或食管胃交界区肿瘤患者进行新辅助放化疗或单纯手术，鳞癌占23%，结果提示新辅助放化疗组5年无病生存率提高22%，总生存率提高13%。分层分析提示单纯手术组中局部复发率鳞癌高于腺癌，而新辅助放化疗组两者无显著差别（15%和14%），这提示放化疗可降低食管鳞癌局部复发。而韩国Lee等［9］的研究入组了101例Ⅱ期/Ⅲ期食管鳞癌患者，随机分为新辅助放化疗组和单纯手术组，结果两组中位生存期分别为28.2个月和27.3个月（P=0.69），该研究未能达到预期结果，考虑与新辅助放化疗组手术切除率过低有关（69%和96%，P＜0.001）。2011年Sjoquist等［5］的一项Meta分析提示新辅助放化疗可提高患者生存率（HR=0.78，P＜0.001）；病理类型方面，食管鳞癌及食管腺癌进行新辅助放化疗均可提高生存率（食管鳞癌HR=0.80，P=0.004；食管腺癌HR=0.75，P=0.02）。Urschel等［10］的一项Meta分析认为，新辅助放化疗不能改善食管癌患者1年、2年生存率，但可提高3年生存率。Gebski等［11］的Meta分析也显示新辅助放化疗使患者生存率明显改善，2年生存率提高了13%。针对早期患者，近期一项研究［12］入组了195例玉期、Ⅱ期食管癌患者，其中鳞癌约占70%，两组3年生存率差异无统计学意义（47.5%和53.0%，P=0.94），而术后死亡率分别为11.1%和3.4%（P=0.049）。提示对早期食管癌患者，由于其有较高的R0切除率，加用新辅助放化疗并未能提高生存率，反而有较高的术后死亡风险。

综上认为，食管腺癌患者，术前可加用化疗或放化疗；而对于食管鳞癌患者，建议术前加用放化疗。其中，对局部晚期食管癌患者生存获益较明显；而对早期食管癌患者，因其有较高的手术切除率，加用新辅助放化疗并不能提高R0切除率，反而增加术后死亡风险，故不建议加用新辅助放化疗。总之，新辅助治疗可获得更高的R0切除率，进一步提高生存率。但也有部分患者病情进展，错过合适的手术时机，因此如何筛选出从中获益的患者是下一步努力研究的方向。

2 食管癌辅助治疗

目前，对于手术切缘阳性的食管癌患者进行辅助治疗已经成为共识，但对于切缘阴性的患者是否需要辅助治疗，以及进行化疗还是放疗，目前仍没有统一标准。

2.1 辅助化疗

辅助化疗目的在于消灭体内微小转移灶、降低复发和远处转移率。日本有三项关于食管鳞癌根治术后辅助化疗的随机对照研究，总生存率均未见明显提高。1997年Ando等［13］入组了205例食管癌患者，随机分为单纯手术组和辅助化疗组，两组5年生存率差异无统计学意义（44.9%和48.1%）。分析其原因，考虑与该化疗方案未能增加疗效有关。第二项研究JCOG 9204研究［14］入组了242例食管鳞癌患者，单纯手术组和辅助化疗组5年无病生存率（DFS）分别为45%和55%（P=0.037），但5年生存率差异无统计学意义（52%和61%，P=0.13）。研究认为可能与辅助化疗组纳入更多复发后患者进行放化疗有关（35%和25%）。随后，JCOG 9907研究［15］比较了辅助化疗与新辅助化疗的疗效，结果显示，5年生存率新辅助化疗组优于辅助化疗组（55%和43%，P=0.04），但两组无疾病进展生存期差异未显示出统计学意义（44%和39%，P=0.22）。而Lee等［16］的一项研究发现，对淋巴结阳性的患者，3年生存率辅助化疗组优于单纯手术组（47.6%和35.6%，P=0.049）。从失败模式中发现，单纯手术组的远处转移率较高。综合认为，淋巴结阳性的食管鳞癌患者更能从术后化疗中获益。

2.2 辅助放疗

由于食管癌手术的5年生存率较低，理论认为行辅助放疗可控制残留微小病灶，降低局部复发率。肖泽芬等［17］将495例食管鳞癌根治术后的患者随机分为辅助放疗组和单纯手术组，两组5年总生存率差异无统计学意义（41.3%和37.1%，P=0.4474）；Ⅲ期食管癌患者，辅助放疗可获益（35.1%和13.1%，P=0.0027）；淋巴结阳性者，加用辅助放疗明显降低了胸内和锁骨上淋巴结转移率，提高了5年生存率（29.2%和14.7%），但ⅡA期和淋巴结阴性的食管癌患者辅助放疗未能获益。而肖泽芬等［18］的另一项研究则比较了淋巴结转移个数对根治性食管鳞癌术后患者生存率的影响，认为淋巴结转移个数≥3枚时，辅助放疗可明显提高5年生存率（19.3%和0，P=0.0336）。同时认为，淋巴结转移个数≥3枚时血性转移率较高，建议加用辅助化疗。陆进成等［19］的一项Meta分析认为，对淋巴结阳性患者进行术后放疗可提高5年生存率。综上，对所有食管鳞癌患者不推荐术后进行放疗，但淋巴结阳性或Ⅲ期或Ⅳ期的食管癌患者建议行术后放疗。此外，对于食管腺癌，INT 0116研究［20］入组了556例胃食管交界腺癌的患者，结果提示术后放化疗组显示出生存优势，3年总生存率分别为51%和40%（P=0.005）。

2014版NCCN指南指出，对食管鳞癌患者，R1或R2切除且术前未行放疗者，术后可考虑行放化疗；对达到R0切除者，无论临床分期如何，术后应予以观察。对食管腺癌患者，术后分期为T3～T4a或淋巴结阳性或切缘阳性且术前未行放疗者，术后可考虑行放化疗（对临床分期为T3～T4aN0者为2B类推荐）。

3 食管癌根治性同步放化疗

同步放化疗的目的是希望利用放疗与化疗的互补和协同作用，提高局部控制率，减少远处转移，从而提高生存率。对于不可切除的食管癌患者，推荐进行根治性同步放化疗方案治疗。

近20多年来，国内外进行了大量同步放化疗的随机对照研究且得到了阳性结果，患者生存率和局部控制率都较单纯放疗有显著提高。RTOG 85-01研究［21］将123例胸段食管癌患者随机分为同步放化疗组和单纯放疗组，同步放化疗组化疗方案为顺铂+氟尿嘧啶，放疗剂量为50 Gy/25次，单纯放疗组放疗剂量为64 Gy/32次。结果显示，同步放化疗组和单纯放疗组5年生存率差异有统计学意义（26%和0）。随后INT 0122研究［22］将RTOG 85-01研究中放化疗组的放疗剂量提高至64.8 Gy/36次。结果显示，两组3年、5年生存率分别为30%、20%，生存率并没有提高，提示提高放疗剂量并不能提高生存率。之后，在RTOG 9405研究［23］中这个结论再次得到证实。该研究共入组218例食管癌患者，其中鳞癌约占85%，随机分为标准放疗剂量组和高剂量组，继续使用RTOG 85-01研究中的化疗方案，标准放疗剂量组照射剂量为50.4 Gy，高剂量组为64.8 Gy。结果显示，两组2年生存率分别为40%和31%。分析原因，考虑高剂量组只有67%完成了原计划放疗剂量，而标准放疗剂量组则为83%；此外，高剂量组治疗相关死亡率高达10%。亚组分析中只纳入了完成原计划放疗剂量的患者，高剂量组仍未显示出生存优势。提示对不可切除的食管癌患者进行同步放化疗，提高放疗剂量并不能使患者生存获益。

在我国，同步放化疗已作为不能手术食管癌患者的标准治疗，但在放疗剂量方面仍有较大争议。美国2014版NCCN指南中推荐同步放化疗放疗剂量为50.4 Gy。国内一些早期研究认为放疗50 Gy与放疗70 Gy的患者生存率并无明显差异［24］。陈尔成等［25］一项食管癌同步放化疗研究中发现放疗剂量为50～60 Gy、60.1～69.9 Gy、≥70 Gy时，局部失败率分别为69%、61%、52%，平均局部失败时间为5.3个月、9.1个月、10.3个月。我国多项临床研究发现，将放疗剂量设定为60～70 Gy时，患者5年局部未控及复发率仍高达50%以上。国内目前没有大型的Ⅲ期随机对照研究进行剂量学方面的比较，且多数食管癌患者能耐受高剂量放疗的毒副反应，根治性放疗剂量仍以60～70 Gy为主。然而，赵快乐等［26］一项加速超分割放化疗与单纯放疗对比的研究中将放疗剂量设定为68.4 Gy，结果局部未控和复发率分别为35%和24%，明显低于其他研究，这说明加大放疗剂量能否达到更好的局部控制率以期获得更好的生存率，有关方面仍需更多的随机对照研究加以证实。

4 小结

综上，对于玉期、Ⅱ期食管癌患者，建议行单纯手术切除。对可切除局部晚期食管癌患者，新辅助放化疗对食管鳞癌和食管腺癌均获益，而术前化疗似乎更有益于食管腺癌患者。我国食管癌患者中鳞癌占90%以上，因而更推荐新辅助放化疗，根据其疗效再决定下一步治疗方案。对不可切除局部晚期食管癌患者，目前根治性同步放化疗可作为首选，但放疗剂量、放疗靶区的设定、化疗方案的选择仍存在较大争议，缺乏标准治疗方案，需要更多的随机对照临床研究进行证实。

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［2014-11-02收稿］［2014-12-08修回］［编辑 阮萃才］

R735.1

A

1674-5671（2014）04.05

10.3969/j.issn.1674-5671.2014.04.02

朱广迎。E-mail：zgypu@aliyun.com