经肝动脉栓塞化疗联合陀螺刀治疗原发性肝癌的临床疗效

王娟 卢耀振 黄显实

作者单位：530001 南宁 广西民族医院肿瘤科

临床研究

经肝动脉栓塞化疗联合陀螺刀治疗原发性肝癌的临床疗效

王娟 卢耀振 黄显实

作者单位：530001 南宁 广西民族医院肿瘤科

目的 观察经肝动脉栓塞化疗（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）联合陀螺旋转式60Co放射治疗系统（以下简称陀螺刀）治疗原发性肝癌的疗效。方法 选择2008年6月至2011年1月本院收治的原发性肝癌患者71例，按不同治疗方法分为TACE治疗组35例及TACE联合陀螺刀治疗（联合治疗组）36例，比较两组患者的治疗效果。结果联合治疗组的有效率为77.8%，明显高于TACE治疗组的54.3%，差异有统计学意义（P＜0.05）。联合治疗组和TACE治疗组的6个月、12个月、18个月、24个月生存率分别为97.2%、83.8%、52.8%、41.7%和71.4%、51.4%、34.3%、28.6%，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。联合治疗组行陀螺刀放疗过程中有3例（8.3%）发热，4例（11.1%）出现肝功能损害，均未发生骨髓抑制及放射性肺炎。结论 TACE联合陀螺刀治疗原发性肝癌的疗效优于单纯TACE治疗，可提高患者的生存率，毒副反应较少，值得临床推广应用。

肝肿瘤；肝动脉栓塞化疗；陀螺刀；疗效

原发性肝癌是我国最常见的消化系统恶性肿瘤之一，由于其恶性程度高，死亡率在所有恶性肿瘤中居第二位［1］。早期原发性肝癌首选的治疗方法是外科手术治疗，但由于绝大多数患者就诊时病情已为中晚期［2，3］，失去手术治疗的机会，临床上多采用经肝动脉栓塞化疗（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、放疗、超声引导下经皮射频消融术、无水乙醇瘤内注射等局部治疗。但任何单一的治疗方法均难以取得好的疗效，目前强调多学科综合治疗的模式［4］。我科于2008年6月至2011年1月，应用TACE联合陀螺旋转式60Co放射治疗系统（以下简称陀螺刀）治疗不能手术或不愿手术的原发性肝癌患者，并与单纯使用TACE治疗比较，对其临床疗效进行分析。

1 资料与方法

1.1 研究对象

将2008年6月至2011年1月本科收治的71例不能手术或不愿手术的原发性肝癌患者，按不同治疗方法分为联合治疗组（TACE+陀螺刀）和TACE治疗组，其中联合治疗组36例，男性28例，女性8例，年龄30～65岁，中位年龄53岁。TACE治疗组35例，其中男性27例，女性8例，年龄32～63岁，中位年龄52岁。全部病例均经增强CT或MRI、肿瘤标志物AFP等检查或经皮肝肿物穿刺活检术诊断为原发性肝癌，符合中国2001年9月第八届全国肝癌学术会议修订的诊断标准。患者ECOG评分为0～2分，肝功能分级为Child-Pugh A～B级，肿瘤局限于肝脏且无门静脉癌栓，患者均无明显骨髓抑制以及肾功能损害，预计生存期大于3个月。两组患者年龄、性别、肿瘤大小、肿瘤个数、肝功能分级等基本资料比较差异均无统计学意义（P均＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

1.2.1 TACE治疗组 患者采用Seldinger法经股动脉插管成功后，先行肝动脉造影，明确肿瘤大小、位置及数量，超选至靶动脉，将国产碘化油20 ml与表阿霉素30 mg、丝裂霉素10 mg、卡铂300 mg等抗癌药物，采用夹层灌注法将药物注入肿瘤血管内。最后用明胶海绵颗粒栓塞剂对肿瘤血管进行封堵。介入治疗术后配合护肝、止吐等治疗。

1.2.2 联合治疗组 患者先行3次TACE治疗后，再进行陀螺刀放疗，末次TACE治疗和陀螺刀放疗间隔时间为3～4周。陀螺刀放疗采用上海海吉亚集团伽玛星公司生产的陀螺旋转式60Co放射治疗系统，在螺旋CT引导定位下经图像传输，以特定计算机TPS治疗计划系统设定适形强调放射治疗，用剂量体积直方图（DVH）、等剂量线综合评价优选治疗计划，要求90%～95%的PTV被50%等剂量线包绕。放疗总剂量为3.0 Gy/（14±1）次或3.5 Gy/（11±1）次，每天1次，每周5次，2～3周内完成。放疗期间给予护肝、护胃及对症支持治疗。

1.3 观察指标

治疗过程中及治疗后观察两组患者毒性反应，根据美国国家癌症研究所不良事件常见术语评定标准（CTCAEV 4.0）分级。治疗结束3个月后行增强CT或MRI检查以评价近期疗效，客观疗效依据实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1），分为完全缓解（CR），部分缓解（PR），稳定（SD），疾病进展（PD）。有效率以（CR+PR）计算。随访时间自TACE治疗开始之日起计算生存时间，采用电话和患者定期复诊的方式进行，随访时间至2013年12月底，以2年内生存率评价远期疗效。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件分析处理数据。组间率的比较使用χ2检验进行统计分析，生存资料采用Kaplan-Meier方法，生存率比较采用Log-rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

全组患者治疗结束后3个月均行增强CT或MRI检查。两组患者均可评价疗效。经统计，联合治疗组治疗后CR 0例，PR 28例（77.8%），SD 6例（16.7%），PD 2例（5.6%），总有效率为77.8%，其中2例患者经治疗后肿瘤明显缩小，获得手术切除的机会。TACE治疗组治疗后CR 0例，PR 19例（54.3%），SD 13例（37.1%），PD 3例（8.6%），总有效率为54.3%。联合治疗组的有效率明显高于TACE治疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）。表明TACE联合陀螺刀放疗治疗原发性肝癌的疗效优于单纯TACE治疗。见表1。

表1 两组患者治疗后临床疗效比较［n（%）］

2.2 生存分析

治疗结束后两组患者均获随访，随访率为100%，联合治疗组和TACE治疗组患者中位生存期分别为17个月（95%CI=15～19）、12个月（95%CI=10～19）。两组患者6个月、12个月、18个月和24个月的生存率分别为97.2%、83.8%、52.8%、41.7%和71.4%、51.4%、3 4.3%、28.6%。Kaplan-Meier生存曲线分析和Log-rank检验结果表明联合治疗组患者的中位生存期均明显长于TACE治疗组（P均＜0.05）。两组患者6个月、12个月、18个月、24个月的生存率差别均有统计学意义（P均＜0.05）。见图1。

图1 两组患者的生存曲线比较

2.3 毒副反应

TACE治疗组患者栓塞治疗后出现发热3例（8.6%），其中1级2例，2级1例。腹痛6例（17.1%），其中1级4例，2级2例。恶心、呕吐14例（40.0%），其中1级5例，2级9例。骨髓抑制10例（28.6%），其中玉级6例，Ⅱ级4例。肝功能损害4例（11.4%），其中1级3例，2级1例。以上均经对症治疗后恢复正常。

联合治疗组患者栓塞治疗后出现发热4例（11.1%），其中1级3例，2级1例。腹痛 5例（13.9%），其中1级4例，2级1例。恶心、呕吐16例（44.4%），其中1级6例，2级10例。骨髓抑制11例（30.6%），其中玉级6例，Ⅱ级5例。肝功能损害5例（13.9%），其中1级4例，2级1例。行陀螺刀放疗过程中，出现发热3例（8.3%），其中1级1例，2级2例。恶心、呕吐 5例（13.9%），其中1级3例，2级2例。肝功能损害4例（11.1%），其中1级3例，2级1例。上述毒副反应经对症治疗后均恢复正常。全组患者均未发生Ⅲ级及以上骨髓抑制及放射性肺炎。由于TACE与陀螺刀放疗间隔时间为3～4周，故两者毒副反应无叠加现象。

3 讨论

随着人类社会发展和科技的不断进步，原发性肝癌的治疗手段也日趋多样化。外科手术切除是早期肝癌首选的治疗方法。经肝动脉栓塞化疗是不能手术切除肝癌的首选疗法［5］，其他可选用的治疗手段包括放疗、射频消融、无水乙醇瘤内注射、冷冻、微波和靶向治疗等。研究表明，综合治疗是提高原发性肝癌疗效最好的选择［6］。现代基础与临床研究认为原发性肝癌的放射敏感性相当于低分化鳞癌，为放疗敏感组织，这为肝癌的放射治疗提供了科学依据。

本研究观察分析我科71例不能手术或不愿手术的原发性肝癌患者，结果表明使用TACE联合陀螺刀放疗与单纯TACE治疗相比，不仅提高了治疗有效率，而且提高了患者6个月、12个月、18个月、24个月的生存率。梁传新［7］研究了TACE联合三维适形放疗和单纯TACE治疗不能手术的原发性肝癌，其中联合治疗组46例总有效率为78.2%，对照组46例总有效率为58.7%，差异有统计学意义（P＜0.05）。Seong等［8］也报道了73例Ⅲ期和Ⅳ期无肝外转移的肝细胞癌，随机分为TACE联合放疗组和单纯TACE治疗组，结果表明TACE联合放疗组2年生存率为36.8%，单独TACE治疗组为14.3%。Shim等［9］也证实放疗与TACE联合治疗可以起到取长补短的作用，从而提高肝癌的疗效。首先，TACE通过提高肿瘤局部化疗药物浓度，同时采用混合化疗药物的栓塞物质将肿瘤供血动脉栓塞，可以达到缓慢释放药物并使肿瘤缺血、缺氧而发生坏死，从而达到治疗肿瘤的效果。此外，TACE可使碘油在肿瘤内沉积，不仅可以发现肝内小病灶，同时也可为模拟机下对放疗野的精确定位提供标记。然而单独使用TACE治疗的远期疗效欠佳，其原因可能是肝癌有多支动脉供血、栓塞不完全、门静脉对肿瘤的供血会代偿性增多，以及术后侧支循环形成等［10］。所以在TACE治疗后应结合其他局部治疗手段，以提高肿瘤的局部控制。陀螺刀具有精确的立体定位装置，采用三次聚焦的方式［11］，可以使放射高剂量区分布在肿瘤上，最大限度杀灭肿瘤细胞，同时减少对周围组织的损伤，从而达到高精度、高疗效、低损伤的放射治疗目的。此外，陀螺刀放疗也可用于中晚期原发性肝癌及转移性淋巴结、门静脉癌栓［12］的治疗。TACE和陀螺刀放疗各有优缺点，两者联合用于原发性肝癌的治疗，提高了疗效，为二期手术创造了有利条件［13］。本组联合治疗组中有2例患者通过TACE联合陀螺刀放疗，肿瘤明显缩小，使患者获得手术切除的机会。TACE和陀螺刀放疗的顺序一般为TACE在前，陀螺刀放疗在后，如果先行陀螺刀放疗，肝动脉的放射损伤将影响经肝动脉栓塞化疗的疗效［14］；而先给予TACE治疗，可使滞留于肿瘤的化疗药物对放疗起到增敏的作用，可能推迟肿瘤的局部复发及播散，从而提高综合治疗的疗效。但是，对于某些就诊时因门静脉癌栓或肿瘤位于第一肝门区，压迫肝门所引起的黄疸和腹水而失去TACE治疗机会的患者，可先给予陀螺刀放疗，部分患者可获得TACE治疗的机会。

综上所述，TACE联合陀螺刀放疗治疗不能手术或不愿手术的原发性肝癌，两者优势互补，不仅可以提高治疗原发性肝癌的有效率，而且提高了患者6个月、12个月、18个月、24个月的生存率，部分患者可获得二期手术的机会，毒副反应可耐受。由于TACE是有创治疗，需反复进行，患者依从性较差，且原发性肝癌患者常合并肝炎、肝硬化病史，使部分患者行TACE多次治疗将受到一定限制，故两者联合治疗能否减少TACE的次数以及如何安排陀螺刀放疗的最佳时机仍值得进一步探讨。

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［2014-09-16收稿］［2014-11-10修回］［编辑 阮萃才］

Efficacy of transcatheter arterial chemoembolization combined with Gyro Knife in the treatment of primary liver cancer

WANG Juan，LU Yao-zhen，HUANG Xian-shi（The Minzu Hospital of Guangxi，Nanning 530001，P.R.China）

Objective To observe the effect of transcatheter arterial chemoembolization（TACE）combined with cobalt-60 gyro rotating radiation（Gyro Knife）in the treatment of primary liver cancer.Methods Retrospective analysis was performed of 71 patients with primary liver cancer who were treated at our hospital from June 2008 to January 2011 using either TACE alone（n=35）or TACE combined with Gyro Knife（n=36）.Response and survival rates were compared for the two treatments.Results Combination therapy gave a significantly higher response rate（77.8%）than TACE alone（54.3%，P＜0.05）.Survival rates were significantly higher in the combination therapy group at various time points：97.2%vs 71.4%at 6 months，83.8%vs 51.4%at 12 months，52.8%vs 34.3%at 18 months，and 41.7%vs 28.6%at 24 months（all P＜0.05）.Among the combination therapy group three patients experienced fever and four experienced hepatic toxicity when

gyro knife radiotherapy，no cases of radiation pneumonia or bone marrow suppression were observed in either group.Conclusion TACE combined with Gyro Knife therapy may be safe and effective for treating primary liver cancer.

Liver neoplasm；Transcatheter arterial chemoembolization；Gyro Knife；Efficacy

R735.7

A

1674-5671（2014）04-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2014.04.16