熊去氧胆酸联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗肝硬化黄疸的疗效观察

王福成??张野??王宇??孙咏红

[摘要] 目的 观察熊去氧胆酸胶囊（优思弗）联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸（思美泰）治疗肝硬化黄疸的疗效。方法 肝硬化黄疸患者共46例，治疗组（23例）用熊去氧胆酸胶囊[UDCA 13～15mg/（kg·d），口服，Bid或Tid]联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸（思美泰1000mg/d，静脉滴注）治疗，不使用甘草酸制剂等保肝药；对照组应用丁二磺酸腺苷蛋氨酸，其余药物基本相同。疗程2周，观察临床症状、肝功能的变化。结果 经治疗后两组患者临床症状均有明显改善，肝功能指标均有好转，治疗组TBil下降更明显（P<0.05）。结论 熊去氧胆酸联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗肝硬化黄疸效果更好。

[关键词] 熊去氧胆酸；丁二磺酸腺苷蛋氨酸；肝硬化；黄疸

[中图分类号] R575.5 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2014）04-105-03

Observation on therapeutic effect of combined therapy of ursodeoxycholic acid capsules and ademetionine in patients with jaundice from cirrhosis

WANG Fucheng ZHANG Ye WANG Yu SUN Yonghong

Department Digestive System of Dalian Municipal Friendship Hospital，Dalian 116001，China

[Abstract] Objective To observe the therapeutic effect of combined therapy of ursodeoxycholic acid capsules（ursofalk） and ademetionine（transmetil） in patients with jaundice from cirrhosis. Methods Forty six patients of jaundice from cirrhosis were randomly divided into treatment group（n=23） and control group（n=23）. Liver protection and supportive treatments were not given for the two groups. Ursodeoxycholic acid capsules[10-15mg/（kg·d）， two or three times a day，for oral use] and ademetionine（Transmetil 1000mg/d intravenous drip） were given for the treatment group；the same treatments were given to the control group except ursodeoxycholic acid capsules.The treatment duration was 2 weeks in both groups.The liver function（TBIL，TBA，ALT and AST）， clinical symptom and physical sign were compared before and after being treated. Results After being treated，the liver function，clinical symptom and physical sign of treatment group got better.There was significant difference between two groups（P<0.05）. Conclusion The combined treatment of ursodeoxycholic acid and ademetionine could obtain better curative effect.

[Key words] Ursodeoxycholic acid capsules；Ademetionine；Cirrhosis；Jaundice

肝硬化合并黄疸在临床上比较常见，治疗药物多以中药为主，部分肝硬化原因不明，黄疸长期存在且治疗效果不佳，熊去氧胆酸及丁二磺酸腺苷蛋氨酸多用于胆汁淤积性肝病，而我院尝试联合上述两种药物治疗不明原因肝硬化黄疸，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

46例患者为我院2009年1月～2013年1月间收治患者，其中男20例（43%），女26例（57%），年龄46～76岁，平均61岁，病程为1～10年，入选标准如下：（1）符合肝硬化的诊断标准[1]（彩超、CT、生化等指标诊断，均未行肝穿刺病理活检）；（2）肝硬化原因不明，除外病毒肝炎、慢性酒精中毒、非酒精性脂肪性肝炎、胆汁淤积、肝静脉回流受阻、遗传代谢性疾病、工业毒物或药物、自身免疫性肝病、血吸虫病等所致肝硬化；（3）Child-pugh分级为A级，136μmol/L>总胆红素>68μmol/L，转氨酶<160U/L；（4）除外肝内、肝外梗阻性黄疸及溶血性黄疸；（5）除外肝癌、感染及伴随心、肾等严重疾病。入选病例随机分为治疗组与对照组（各23例），两组患者一般资料无显著差异。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 治疗组用熊去氧胆酸胶囊[UDCA 13～15mg/（kg·d），口服，Bid或Tid]，同时联合注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸（思美泰针1000mg/d，

日1次静脉滴注），不使用甘草酸制剂等保肝药，治疗2周。对照组应用思美泰，其余药物基本相同。

1.2.2 观察项目 观察用药前、治疗2周后临床症状及体征的变化；检测肝功能指标（包括TBIL、TBA、ALT、AST）。

1.3 疗效判定标准

显效：疗程结束临床症状完全消失或明显改善，肝功能（主要为TBil）指标降至正常或较治疗前下降大于75%；有效：临床症状改善，肝功能（主要为TBil）较治疗前下降大于50%；无效：症状和体征无改善，肝功能指标改善不明显，较治疗前下降小于50%。总有效率包括显效率和有效率。

1.4 统计学处理

计量资料以（）表示，采用t检验；定性资料用x2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床症状缓解情况及副作用

治疗后两组大部分患者恶心、乏力、纳差、尿黄等症状均有一定程度的缓解。在治疗过程中偶有腹泻或稀便等不良反应。

2.2 两组治疗前后肝功能指标比较

两组治疗后肝功能指标均明显好转（P<0.01），治疗组TBil下降优于对照组（P<0.01）。见表1。

如表1所示，治疗组和对照组治疗前后比较，TBil、TBA、ALT、AST水平均有明显下降，差异有显著性（P<0.01）。两组间比较，治疗组TBil下降优于对照组（P<0.01），TBA、ALT、AST下降的幅度无明显差异（P>0.05）。

2.3 治疗前后疗效判断及有效率比较

如表2所示，治疗组治疗后有效率91%（21/23），对照组治疗后有效率78%（18/23），两组无明显差异（P>0.05）。

3 讨论

肝硬化是临床常见疾病，部分原因不明，其合并黄疸者也不少见，治疗可应用中药或西药治疗，中药在治疗黄疸方面已取得较好疗效，如杨汝磊等[2]观察了清肝利胆口服液治疗急性黄疸型病毒性肝炎疗效，效果较好，但长期疗效尚需进一步观察。本实验是采用西药治疗黄疸的研究。

UDCA为一种无毒性的亲水性胆汁酸，可置换胆汁内毒性胆汁酸盐，改变胆汁成份，因此对于一些胆汁淤积性肝病有良好效果，它已明确应用于原发性胆汁性肝硬化的治疗，是目前唯一被FDA批准治疗胆汁淤积性肝病的药物[3]。而本研究探讨其治疗不明原因肝硬化黄疸是否也有一定的效果。它具有利胆作用，减轻毒性胆酸对肝细胞的损伤[4]、保护肝细胞、抗细胞凋亡、细胞膜稳定、抗氧化[5]和免疫调节[6]等多种作用。其主要的作用机制为改变胆汁内胆汁酸池成份，促进受损肝细胞的分泌胆汁和脂质功能，以及在细胞器受体部位与毒性胆汁酸盐竞争，以减轻其毒害。腺苷蛋氨酸为传统的保肝降黄药[7-8]，是肝脏代谢过程中的一个重要中间物，具有转甲基和转硫基作用，参与半胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽、辅酶A等成份。这些都是对抗自由基和其它内、外源性毒性物质的主要内源性解毒剂，从而保护肝细胞免受损害[9]。其也可以通过抑制次黄嘌呤核苷向次黄嘌呤转变，从而提高肝组织腺苷的浓度，有利于细胞内ATP的产生[10]，腺苷也可以增加肝血流量，舒张血管，抑制自由基的产生[11]。因此腺苷蛋氨酸从多方面起到保肝退黄作用，两者合用安全有效。

本组资料显示，经治疗后，两组大部分患者恶心、乏力、纳差、尿黄等症状均有一定程度的缓解。两组治疗后肝功能指标均明显好转（P<0.01），治疗组TBil下降优于对照组（P<0.01），提示联合治疗组优思弗能改善肝硬化肝功能，且主要表现在胆汁功能改善方面。治疗组和对照组总有效率为91%和78%，无显著性差异。本组资料提示应用优思弗治疗不明原因肝硬化高黄疸患者疗效显著，无明显毒副作用，提示本药是一种安全有效的治疗不明原因肝硬化黄疸的药物。

因本研究入组患者均为住院患者，治疗时间较短，长期疗效尚需进一步观察，目前已有大规模研究证实优思弗可改善PBC长期预后及肝功生化指标。因此可考虑上述患者出院后继续口服优思弗及思美泰片，继续观察疗效，缺点为费用较高，需向患者交代费用及可能预后。

[参考文献]

[1] 中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J].中华肝脏病杂志，2011，19：13-24.

[2] 杨汝磊，梁丽莉，闫卫红，等.清肝利胆口服液治疗急性黄疸型病毒性肝炎疗效观察[J].光明中医，2008，23（10）：1532.

[3] 化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则[H].GCL2-1.

[4] Neuschwander-Tetri BA，Brunt EM，Wehmeier KR，et al. Improved nonalcoholic steatohepatitis after 48 weeks of treatment with the PPAR-gamma ligand rosiglitazone[J].Hepatology，2003，38（4）：1008-1017.

[5] Lutchman G，Modi A，Kleiner DE，et al.The effects of discontinuing pioglitazone in patients with nonalcoholic steatohepatitis[J].Hepatology，2007，46（2）：424-429.

[6] Promrat K，Lutchman G，Uwaifo GI，et al.A pilot study of pioglitazone treatment for nonalcoholic steatohepatitis[J].Hepatology，2004，39（1）：188-196.

[7] 彭浩，王军，焦云桃，等.思美泰治疗肝内胆汁淤积临床观察[J].临床消化病杂志，2009，21：161-163.

[8] 张学军，张绍梅.思美泰注射液治疗黄疸型肝炎的临床疗效[J].中国实用医药，2009，4：110-112.

[9] 徐道振，巫善明.病毒性肝炎临床实践[M].北京：人民卫生出版社，2006：120-121.

[10] Jeon BR，Lee SM.S-adenosylmethionine protect spost-ischemic mitochondrial injury in rat liver[J].J Hepatol，2001，34：395-401.

[11] Mullane K，Bullough D.Harnessing an endogenous cardioprotective mechanism：cellular sources and sites of action of adenosine[J].J Mol Cell Cardiol，1995，27：1041-1054.

（收稿日期：2013-12-19）

日1次静脉滴注），不使用甘草酸制剂等保肝药，治疗2周。对照组应用思美泰，其余药物基本相同。

1.2.2 观察项目 观察用药前、治疗2周后临床症状及体征的变化；检测肝功能指标（包括TBIL、TBA、ALT、AST）。

1.3 疗效判定标准

显效：疗程结束临床症状完全消失或明显改善，肝功能（主要为TBil）指标降至正常或较治疗前下降大于75%；有效：临床症状改善，肝功能（主要为TBil）较治疗前下降大于50%；无效：症状和体征无改善，肝功能指标改善不明显，较治疗前下降小于50%。总有效率包括显效率和有效率。

1.4 统计学处理

计量资料以（）表示，采用t检验；定性资料用x2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床症状缓解情况及副作用

治疗后两组大部分患者恶心、乏力、纳差、尿黄等症状均有一定程度的缓解。在治疗过程中偶有腹泻或稀便等不良反应。

2.2 两组治疗前后肝功能指标比较

两组治疗后肝功能指标均明显好转（P<0.01），治疗组TBil下降优于对照组（P<0.01）。见表1。

如表1所示，治疗组和对照组治疗前后比较，TBil、TBA、ALT、AST水平均有明显下降，差异有显著性（P<0.01）。两组间比较，治疗组TBil下降优于对照组（P<0.01），TBA、ALT、AST下降的幅度无明显差异（P>0.05）。

2.3 治疗前后疗效判断及有效率比较

如表2所示，治疗组治疗后有效率91%（21/23），对照组治疗后有效率78%（18/23），两组无明显差异（P>0.05）。

3 讨论

肝硬化是临床常见疾病，部分原因不明，其合并黄疸者也不少见，治疗可应用中药或西药治疗，中药在治疗黄疸方面已取得较好疗效，如杨汝磊等[2]观察了清肝利胆口服液治疗急性黄疸型病毒性肝炎疗效，效果较好，但长期疗效尚需进一步观察。本实验是采用西药治疗黄疸的研究。

UDCA为一种无毒性的亲水性胆汁酸，可置换胆汁内毒性胆汁酸盐，改变胆汁成份，因此对于一些胆汁淤积性肝病有良好效果，它已明确应用于原发性胆汁性肝硬化的治疗，是目前唯一被FDA批准治疗胆汁淤积性肝病的药物[3]。而本研究探讨其治疗不明原因肝硬化黄疸是否也有一定的效果。它具有利胆作用，减轻毒性胆酸对肝细胞的损伤[4]、保护肝细胞、抗细胞凋亡、细胞膜稳定、抗氧化[5]和免疫调节[6]等多种作用。其主要的作用机制为改变胆汁内胆汁酸池成份，促进受损肝细胞的分泌胆汁和脂质功能，以及在细胞器受体部位与毒性胆汁酸盐竞争，以减轻其毒害。腺苷蛋氨酸为传统的保肝降黄药[7-8]，是肝脏代谢过程中的一个重要中间物，具有转甲基和转硫基作用，参与半胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽、辅酶A等成份。这些都是对抗自由基和其它内、外源性毒性物质的主要内源性解毒剂，从而保护肝细胞免受损害[9]。其也可以通过抑制次黄嘌呤核苷向次黄嘌呤转变，从而提高肝组织腺苷的浓度，有利于细胞内ATP的产生[10]，腺苷也可以增加肝血流量，舒张血管，抑制自由基的产生[11]。因此腺苷蛋氨酸从多方面起到保肝退黄作用，两者合用安全有效。

本组资料显示，经治疗后，两组大部分患者恶心、乏力、纳差、尿黄等症状均有一定程度的缓解。两组治疗后肝功能指标均明显好转（P<0.01），治疗组TBil下降优于对照组（P<0.01），提示联合治疗组优思弗能改善肝硬化肝功能，且主要表现在胆汁功能改善方面。治疗组和对照组总有效率为91%和78%，无显著性差异。本组资料提示应用优思弗治疗不明原因肝硬化高黄疸患者疗效显著，无明显毒副作用，提示本药是一种安全有效的治疗不明原因肝硬化黄疸的药物。

因本研究入组患者均为住院患者，治疗时间较短，长期疗效尚需进一步观察，目前已有大规模研究证实优思弗可改善PBC长期预后及肝功生化指标。因此可考虑上述患者出院后继续口服优思弗及思美泰片，继续观察疗效，缺点为费用较高，需向患者交代费用及可能预后。

[参考文献]

[1] 中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J].中华肝脏病杂志，2011，19：13-24.

[2] 杨汝磊，梁丽莉，闫卫红，等.清肝利胆口服液治疗急性黄疸型病毒性肝炎疗效观察[J].光明中医，2008，23（10）：1532.

[3] 化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则[H].GCL2-1.

[4] Neuschwander-Tetri BA，Brunt EM，Wehmeier KR，et al. Improved nonalcoholic steatohepatitis after 48 weeks of treatment with the PPAR-gamma ligand rosiglitazone[J].Hepatology，2003，38（4）：1008-1017.

[5] Lutchman G，Modi A，Kleiner DE，et al.The effects of discontinuing pioglitazone in patients with nonalcoholic steatohepatitis[J].Hepatology，2007，46（2）：424-429.

[6] Promrat K，Lutchman G，Uwaifo GI，et al.A pilot study of pioglitazone treatment for nonalcoholic steatohepatitis[J].Hepatology，2004，39（1）：188-196.

[7] 彭浩，王军，焦云桃，等.思美泰治疗肝内胆汁淤积临床观察[J].临床消化病杂志，2009，21：161-163.

[8] 张学军，张绍梅.思美泰注射液治疗黄疸型肝炎的临床疗效[J].中国实用医药，2009，4：110-112.

[9] 徐道振，巫善明.病毒性肝炎临床实践[M].北京：人民卫生出版社，2006：120-121.

[10] Jeon BR，Lee SM.S-adenosylmethionine protect spost-ischemic mitochondrial injury in rat liver[J].J Hepatol，2001，34：395-401.

[11] Mullane K，Bullough D.Harnessing an endogenous cardioprotective mechanism：cellular sources and sites of action of adenosine[J].J Mol Cell Cardiol，1995，27：1041-1054.

（收稿日期：2013-12-19）

日1次静脉滴注），不使用甘草酸制剂等保肝药，治疗2周。对照组应用思美泰，其余药物基本相同。

1.2.2 观察项目 观察用药前、治疗2周后临床症状及体征的变化；检测肝功能指标（包括TBIL、TBA、ALT、AST）。

1.3 疗效判定标准

显效：疗程结束临床症状完全消失或明显改善，肝功能（主要为TBil）指标降至正常或较治疗前下降大于75%；有效：临床症状改善，肝功能（主要为TBil）较治疗前下降大于50%；无效：症状和体征无改善，肝功能指标改善不明显，较治疗前下降小于50%。总有效率包括显效率和有效率。

1.4 统计学处理

计量资料以（）表示，采用t检验；定性资料用x2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床症状缓解情况及副作用

治疗后两组大部分患者恶心、乏力、纳差、尿黄等症状均有一定程度的缓解。在治疗过程中偶有腹泻或稀便等不良反应。

2.2 两组治疗前后肝功能指标比较

两组治疗后肝功能指标均明显好转（P<0.01），治疗组TBil下降优于对照组（P<0.01）。见表1。

如表1所示，治疗组和对照组治疗前后比较，TBil、TBA、ALT、AST水平均有明显下降，差异有显著性（P<0.01）。两组间比较，治疗组TBil下降优于对照组（P<0.01），TBA、ALT、AST下降的幅度无明显差异（P>0.05）。

2.3 治疗前后疗效判断及有效率比较

如表2所示，治疗组治疗后有效率91%（21/23），对照组治疗后有效率78%（18/23），两组无明显差异（P>0.05）。

3 讨论

肝硬化是临床常见疾病，部分原因不明，其合并黄疸者也不少见，治疗可应用中药或西药治疗，中药在治疗黄疸方面已取得较好疗效，如杨汝磊等[2]观察了清肝利胆口服液治疗急性黄疸型病毒性肝炎疗效，效果较好，但长期疗效尚需进一步观察。本实验是采用西药治疗黄疸的研究。

UDCA为一种无毒性的亲水性胆汁酸，可置换胆汁内毒性胆汁酸盐，改变胆汁成份，因此对于一些胆汁淤积性肝病有良好效果，它已明确应用于原发性胆汁性肝硬化的治疗，是目前唯一被FDA批准治疗胆汁淤积性肝病的药物[3]。而本研究探讨其治疗不明原因肝硬化黄疸是否也有一定的效果。它具有利胆作用，减轻毒性胆酸对肝细胞的损伤[4]、保护肝细胞、抗细胞凋亡、细胞膜稳定、抗氧化[5]和免疫调节[6]等多种作用。其主要的作用机制为改变胆汁内胆汁酸池成份，促进受损肝细胞的分泌胆汁和脂质功能，以及在细胞器受体部位与毒性胆汁酸盐竞争，以减轻其毒害。腺苷蛋氨酸为传统的保肝降黄药[7-8]，是肝脏代谢过程中的一个重要中间物，具有转甲基和转硫基作用，参与半胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽、辅酶A等成份。这些都是对抗自由基和其它内、外源性毒性物质的主要内源性解毒剂，从而保护肝细胞免受损害[9]。其也可以通过抑制次黄嘌呤核苷向次黄嘌呤转变，从而提高肝组织腺苷的浓度，有利于细胞内ATP的产生[10]，腺苷也可以增加肝血流量，舒张血管，抑制自由基的产生[11]。因此腺苷蛋氨酸从多方面起到保肝退黄作用，两者合用安全有效。

本组资料显示，经治疗后，两组大部分患者恶心、乏力、纳差、尿黄等症状均有一定程度的缓解。两组治疗后肝功能指标均明显好转（P<0.01），治疗组TBil下降优于对照组（P<0.01），提示联合治疗组优思弗能改善肝硬化肝功能，且主要表现在胆汁功能改善方面。治疗组和对照组总有效率为91%和78%，无显著性差异。本组资料提示应用优思弗治疗不明原因肝硬化高黄疸患者疗效显著，无明显毒副作用，提示本药是一种安全有效的治疗不明原因肝硬化黄疸的药物。

因本研究入组患者均为住院患者，治疗时间较短，长期疗效尚需进一步观察，目前已有大规模研究证实优思弗可改善PBC长期预后及肝功生化指标。因此可考虑上述患者出院后继续口服优思弗及思美泰片，继续观察疗效，缺点为费用较高，需向患者交代费用及可能预后。

[参考文献]

[1] 中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J].中华肝脏病杂志，2011，19：13-24.

[2] 杨汝磊，梁丽莉，闫卫红，等.清肝利胆口服液治疗急性黄疸型病毒性肝炎疗效观察[J].光明中医，2008，23（10）：1532.

[3] 化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则[H].GCL2-1.

[4] Neuschwander-Tetri BA，Brunt EM，Wehmeier KR，et al. Improved nonalcoholic steatohepatitis after 48 weeks of treatment with the PPAR-gamma ligand rosiglitazone[J].Hepatology，2003，38（4）：1008-1017.

[5] Lutchman G，Modi A，Kleiner DE，et al.The effects of discontinuing pioglitazone in patients with nonalcoholic steatohepatitis[J].Hepatology，2007，46（2）：424-429.

[6] Promrat K，Lutchman G，Uwaifo GI，et al.A pilot study of pioglitazone treatment for nonalcoholic steatohepatitis[J].Hepatology，2004，39（1）：188-196.

[7] 彭浩，王军，焦云桃，等.思美泰治疗肝内胆汁淤积临床观察[J].临床消化病杂志，2009，21：161-163.

[8] 张学军，张绍梅.思美泰注射液治疗黄疸型肝炎的临床疗效[J].中国实用医药，2009，4：110-112.

[9] 徐道振，巫善明.病毒性肝炎临床实践[M].北京：人民卫生出版社，2006：120-121.

[10] Jeon BR，Lee SM.S-adenosylmethionine protect spost-ischemic mitochondrial injury in rat liver[J].J Hepatol，2001，34：395-401.

[11] Mullane K，Bullough D.Harnessing an endogenous cardioprotective mechanism：cellular sources and sites of action of adenosine[J].J Mol Cell Cardiol，1995，27：1041-1054.

（收稿日期：2013-12-19）