放射性粒子植入治疗不能手术的早期非小细胞肺癌疗效分析

杨景魁 吕金爽 阎卫亮 郑广钧 冯 震 霍小东

放射性粒子植入治疗不能手术的早期非小细胞肺癌疗效分析

杨景魁 吕金爽 阎卫亮 郑广钧 冯 震 霍小东

目的：探讨CT引导下经皮穿刺植入125Ⅰ放射性粒子近距离治疗不能外科手术的早期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的临床疗效。方法：选取2003年1月至2012年12月在天津医科大学第二医院接受治疗的经病理学明确诊断的早期NSCLC患者48例，其中Ⅰ期患者18例，Ⅱ期（N0）患者30例，对患者行CT引导下放射性125Ⅰ粒子植入治疗，术后6个月复查胸部CT，与粒子植入前进行比较，按照国际标准判定疗效。随访截至2013年12月。结果：全部患者顺利完成粒子植入治疗，靶区瘤体MPD（127.3±15.6）Gy，D10（0113.1±17.2）Gy，D9（0148.6±19.4）Gy，D90＞MPD。术后6个月查胸部CT判定疗效，Ⅰ期患者中CR 27.8%（5/18），PR 72.2%（13/18），SD、PD为0；Ⅱ期患者中CR 10%（3/30例），PR 73.3%（22/30例），SD 13.3%（4/30），PD 3.3%（1/30）。有效率（CR+PR）为Ⅰ期100%，Ⅱ期83.3%，总有效率89.6%。随访期内全部患者1年局控率85%，1年生存率95.8%（46/48），2年生存率81.3%（39/48），5年生存率56.3%（27/48）。结论：对于不能外科手术的早期非小细胞肺癌，进行CT引导下125Ⅰ放射性粒子植入治疗，是一种微创有效的治疗方法。

不能手术 非小细胞肺癌125Ⅰ放射性粒子 临床疗效

对于早期非小细胞肺癌（NSCLC），手术是首选根治方式［1］，但有部分患者由于生理状况或医源性疾病而不能或不愿接受手术治疗，这部分患者的预后较差，5年生存率仅6%［2］。放射性粒子植入是近十余年国内迅速发展起来的应用靶向技术治疗肿瘤的新手段，该方法将放射性粒子种植入肿瘤体内，通过其产生的γ射线持续对肿瘤进行内照射以达到杀灭肿瘤细胞的目的［3］，在前列腺癌［4］、中晚期肺癌［5-7］、肺转移癌［8-9］等实体肿瘤的治疗上均显示出良好的效果。天津医科大学第二医院2003年1月至2012年12月间对48例早期NSCLC患者应用CT引导下经皮穿刺放射性125Ⅰ粒子植入治疗，取得了良好的效果，回顾总结如下。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 一般临床资料 48例经病理学明确诊断的NSCLC患者，男性35例，女性13例；年龄56～84岁（67.9±8.6）岁。鳞癌33例，腺癌15例。Ⅰ期18例，Ⅱ期（N0）30例。肿瘤直径中位值2.1（0.7～3.0）cm，体积11.5 cm3。患者伴有严重心脑血管疾病、肺功能不全、重症糖尿病等疾病，不能或不愿意接受外科手术及常规放化疗。

1.1.2 入组标准 1）通过活体组织检查或细胞学检查病理证实的患者；2）TNM分期为Ⅰ、Ⅱ期（N0）且病灶在中央支气管区域（距离中央支气管树2 cm以内区域：隆突，右和左主支气管，右和左上叶支气管，中间支气管，右中叶支气管，舌叶支气管，右和左下叶支气管）以外（图1）［10］；3）病灶可以完全手术切除，但由于生理状况、医源性疾病而不愿或不能手术；4）术前体力状态评分（KPS）＞60分，预测寿命至少6个月，无活动性系统、肺部及心包感染；5）入组患者未接受针对该癌症的其他治疗（常规放疗、化疗、手术等）；6）粒子植入术后不接受针对该癌症的其他治疗，直至病情进展。

1.1.3 材料与设备 粒子源：密封的放射性125Ⅰ粒子源由中国原子能院生产，半衰期60.2 d，中位活度0.7 mCi，0.68～0.82 mCi（2.52～3.03×107Bq），γ射线能量27～35 keV，半价层0.025 mmPb。植入装置：天津同仁和公司生产粒子植入器械及粒子植入校准装置。一次性粒子植入专用针由上海欣科公司生产消毒密封。相关设备：TPS系统（北京天航科霖科技发展有限公司），64排螺旋CT（美国GE公司）。

1.2 方法

1.2.1 术前计划 选择处方剂量（Prescribed dose，PD）110 Gy，粒子活度0.7 mCi，使用治疗计划系统（treatment planning system，TPS）根据CT成像的病灶大小制定治疗计划，确定植入通道、植入针位置及粒子数量等（图2）。

1.2.2 术中操作 根据进针方向确定患者体位，CT层厚0.5 cm扫描定位病灶，选取最佳进针路径及手术穿刺部位，安装模板，从肿瘤中心平面开始，每间隔1 cm布植入针，深度为穿过肿瘤中心距边缘0.5 cm。CT再次扫描确定针尖准确位置后，用“植入枪”按计划退针式植入粒子，平均每1.0～1.5 cm植入1枚粒子，每层间隔1 cm。完成粒子植入后行CT扫描观察有无出现气胸、血胸等并发症，并进行相应处理。将术中粒子植入所获CT片输入TPS系统进行术后剂量验证。

1.2.3 疗效判定 术后6个月内定期复查胸部CT并观察患者症状及体征缓解情况，与治疗前比较判定疗效。完全缓解（CR）：肿瘤完全消失，影像学检查不能显示肿瘤或仅有条索状影像，超过1个月；部分缓解（PR）：肿瘤缩小50%以上，时间不少于4周；稳定（SD）：肿块大小比治疗前缩小＜50%或增大＜25%。进展（PD）：1个或多个病变比治疗前增大≥25%或出现新病灶。PET-CT或SPECT-CT检查病灶无生物学活性者可判定临床疗效为CR。随访截至2013年12月（图3）。

1.3 统计学分析

采用SPSS 16.0进行统计分析，患者年龄及相关剂量参数（MPD、D90、D100等）数值采用±s表示，多样本比较采用方差分析，两样本比较采用t检验；生存率采用Life-Table方法，生存率的比较运用Kaplan-Meier检验；均以P＜0.05为差异有统计学意义。

图1 人呼吸系统中央支气管区域定义图示（虚线以内范围）Figure 1 Human respiratory system central bronchial region definition diagram（within the dotted line）

图2 患者术前胸部CTFigure 2 Preoperative chest CT

图3 术后6个月胸部CT（CR）Figure 3 Chest CT（CR）at 6 months after operation

2 结果

本组48例患者全部顺利完成粒子植入治疗，术后TPS验证，靶区瘤体匹配周边剂量（matched peripheral dose，MPD）为（127.3±15.6）Gy，D100（113.1±17.2）Gy，D90（148.6±19.4）Gy，D90＞MPD。术中未发生重要血管及气管损伤等严重并发症。术毕常规CT扫描，12例（25%）患者出现气胸，其中7例行胸腔闭式引流术，5例行胸腔穿刺抽气；8例（16.7%）患者出现肺内出血，其中2例伴有咳血，无进行性血胸，止血处理后症状消失，1个月后复查胸部CT见出血吸收。

术后6个月复查胸部CT判定疗效，Ⅰ期患者中CR（5例）27.8%，PR（13例）72.2%，SD、PD为0；Ⅱ期患者中CR（3例）10%，PR（22例）73.3%，SD（4例）13.3%，PD（1例）3.3%。有效率（CR+PR）为Ⅰ期100%，Ⅱ期83.3%，总有效率89.6%。随访期内全部患者1年局控率85%，局部复发率15%，无明显放射性肺炎改变。1年生存率95.8%（46/48），2年生存率81.3%（39/48），5年生存率56.3%（27/48）。15例患者行PET-CT检查观察病灶生物活性变化情况，其中有9例（Ⅰ期3例，Ⅱ期6例）显示病灶活性完全消失。

3 讨论

早期非小细胞肺癌的治疗金标准是局部肺叶或全肺手术切除和淋巴结清扫，术后5年生存率高达60%～70%［10］，近3年来建立了早期非小细胞肺癌术后辅助化疗的模式。但对于部分患者，由于生理、心理状况或合并严重心脑血管疾病、严重肺功能不全、重症糖尿病等疾病，不愿或不能接受手术治疗，从而限制了预后。以往常规放疗5年生存率仅15%～45%，且放疗所带来的放射性肺炎使患者生存质量明显下降［11-12］。

近年来，放射性粒子作为一种精确适形放疗，微创介入且不良反应较小引起医生及患者的青睐，放射性粒子产生的γ射线杀伤肿瘤细胞的生物学机制，主要是高线形能量传递（LET）射线，直接作用于肿瘤细胞DNA分子使链的DNA分子单链断裂、双键断裂，失去繁殖能力。Imamura等［13］于1999年首先证实，经皮穿刺插植高剂量率放射性核素治疗肺癌安全有效，无严重不良反应；还具有肿瘤靶区高剂量，周围正常组织受量低的特点，弥补了传统外放疗分次短时照射、肿瘤靶区剂量提升困难和对正常组织损伤大的不足。本组病例PD 110 Gy，瘤体MPD（127.3±15.6）Gy，D90（148.6±19.4）Gy，D100（113.1± 17.2）Gy，均＞PD，显示全部瘤体接受了高于PD的辐射剂量，也显示粒子植入位置准确，剂量分布合理。本研究在术后随访过程中未观察到放射性肺炎改变，提示其对肺组织放射毒性损伤效应很低。也有报道粒子种植周围肺组织出现小面积的纤维化，但对肺功能影响较小［14］。

相关研究结果显示CT引导下经皮穿刺放射性粒子植入治疗在早期肺癌治疗中有独到的优势。Hof等［15］在研究立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）中报道对于没有局部复发的肿瘤＜12 cm3的一组12例Ⅰ期或Ⅱ期NSCLC患者用单一剂量（19～30）Gy治疗，1年局部控制率为89.5%。George等［16］报道Ⅰ期NSCLC患者，采用手术楔形切除后125Ⅰ放射性粒子植入治疗，1年局控率90%，5年生存率18%。该研究发现［16］，对于T1N0（Ⅰa期）NSCLC，肺叶切除和部分切除1年局部复发率分别为6.4%和17.2%，但远处转移率没有明显差别；对于T2aN0（Ⅰb期）NSCLC，肺叶部分切除加放射性粒子植入法与肺叶切除的局部复发率和生存率相当，因此对Ⅰb期患者不能耐受肺叶切除者，推荐使用肺叶部分切除术中加放射性粒子植入治疗，创伤相对小，并发症少。本研究患者1年局控率为85.0%，5年累积生存率56.3%，接近或优于文献报道。本研究结果显示1年局部控制率较肺叶切除低，较部分切除略高，由此可见125Ⅰ放射性粒子治疗早期NSCLC局控率优于部分肺叶切除，因此对早期患者不能耐受开胸手术患者，推荐使用放射性粒子植入治疗。

粒子植入过程中不可避免地存在一定程度的损伤，只要处置适当，安全性可以得到保障。术中最多见的并发症为气胸和肺内出血甚至咳血，本研究患者术中气胸12例（25%），肺内出血以及咳血8例（16.7%），临床治疗过程中通过胸腔闭式引流、穿刺抽气及止血等相关措施控制，未再发生更严重的并发症。

综上所述，对于各种原因不能手术或不愿手术的NSCLC，放射性粒子植入可使肿瘤完全消失或明显缩小，大幅减少了手术创伤，提高了肿瘤治疗效果，改变了常规外放疗的不足之处，且以其微创的方式为难以治疗的恶性肿瘤和晚期肿瘤患者提供了新的方法。

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（2014-03-25收稿）

（2014-05-30修回）

（本文编辑：杨红欣）

杨景魁 副主任医师。专业方向为胸部肿瘤的综合治疗。

E-mail：xxwtj@sina.com

·读者·作者·编者·

会议通知

第六届全国甲状腺肿瘤学术大会暨中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会成立大会将于2014年10月10日～10月12日在天津召开。此次大会由中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会、头颈肿瘤专业委员会及中华医学会肿瘤分会头颈学组主办，由天津医科大学肿瘤医院协办。欢迎广大专业技术人员参会与投稿。

联系人：郑向前 电子邮箱：headandneck2007@aliyun.com 联系电话：18622998871

Analysis of curative effect of implantation of radioactive seeds on inoperable early-stage non-small cell lung cancer

Jingkui YANG,Jinshuang LV,Weiliang YAN,Guangjun ZHENG,Zhen FENG,Xiaodong HUO

Jingkui YANG;E-mail:xxwtj@sina.com
Department of Thoracic Surgery,The 2nd Hospital of Tianjin Medical University,Tianjin 300211,China.

Objective:To evaluate the curative effect of computed tomography(CT)-guided percutaneous implantation of125I radioactive seeds on inoperable early-stage non-small cell lung cancer(NSCLC).Methods:From January 2003 to December 2012,we selected 48 patients who had pathologically confirmed early-stage NSCLC(stageⅠ,18 cases;stageⅡ,30 cases with N0).We treated the nidus by CT-guided percutaneous implantation of125I radioactive seeds.Six months after implantation,the chest CT-scan was reviewed,and the effect of the treatment was evaluated according to the international standards.Final follow-up was performed in December 2013.Results:All operations were successfully completed.The target tumor matched peripheral doses(MPDs)were 215.8±14.3 Gy(D100),106.8±11.6 Gy(D90),and 148.6± 17.3 Gy(D90＞MPD).Six months after implantation,chest CT was reviewed,and treatment effects were evaluated.The percentages of stage I patients achieving complete relief(CR),partial relief(PR),stable disease(SD),and progressive disease(PD)were 27.8%(5 cases),72.2% (13 cases),0%,and 0%,respectively.Among stageⅡpatients,CR,PR,SD,and PD percentages were 0%(3 cases),73.3%(22 cases),13.3% (4 cases),and 3.3%(1 case),respectively.The effective rate was 89.6%.The 1-year local control rate was 85%.Until December 2013,the 1-,2-,and 5-year cumulative survival rates up to the end of the interval were 95.8%(46/48),81.3%(39/48),and 56.3%(27/48),respectively.Conclusion:CT-guided percutaneous implantation of125I radioactive seeds is an effective micro-invasive method for treating inoperable early-stage NSCLC.

inoperable,non-small cell lung cancer,125I radioactive seeds,curative effect

10.3969/j.issn.1000-8179.20140487

天津医科大学第二医院胸外科（天津市300211）

杨景魁 xxwtj@sina.com