硬脂酰辅酶A去饱和酶1与恶性肿瘤的研究进展

李卫华 综述 杨佳欣 审校

·综 述·

硬脂酰辅酶A去饱和酶1与恶性肿瘤的研究进展

李卫华 综述 杨佳欣 审校

由于耐药性的产生和化疗药物的毒副反应，恶性肿瘤的化疗效果一直不满意。为了寻找新的、选择性的抗肿瘤药物，人们对肿瘤细胞的代谢异常作了大量研究。越来越多的研究发现，肿瘤组织的恶性生物学行为与其特殊的物质代谢和能量代谢密切相关。增殖迅速的肿瘤细胞的一个代谢特点为脂质生成增多。硬脂酰辅酶A去饱和酶1（Stearoyl-coenzyme A desaturase 1，SCD1）是催化饱和脂肪酸向单不饱和脂肪酸转变的限速酶，与肥胖、脂肪性肝脏病变、胰岛素抵抗等一系列的代谢综合征及癌症的发生、发展密切相关。研究SCD1在恶性肿瘤中的作用将为肿瘤患者化疗提供新的治疗靶点。

硬脂酰辅酶A去饱和酶1 脂肪酸合成酶 脂代谢 恶性肿瘤 靶向治疗

硬脂酰辅酶A去饱和酶1（stearoyl-Coenzyme A desaturase1，SCD1）又称脂肪酸Δ9-去饱和酶，是催化饱和脂肪酸（SFA）向单不饱和脂肪酸（MUFA）转变的限速酶，与肥胖、脂肪性肝脏病变、胰岛素抵抗等一系列的代谢综合征及癌症的发生、发展密切相关。研究SCD1在恶性肿瘤中的作用将为肿瘤患者化疗提供新的治疗靶点，本文就SCD1的分子结构及其在多种肿瘤发生、发展中的作用和机制做一综述。

1 硬脂酰辅酶A去饱和酶概述

1.1 SCD的结构

SCD基因早已在多种哺乳动物和人类成功克隆。在人类仅发现2种SCD异构体：SCD1和SCD5。SCD1基因定位于10号染色体q24位点，全长18 kb，已发现有2种编码转录本，区别在于在其末端多聚A尾长度不同。SCD5基因定位于4号染色体q21位点，也存在2种编码转录本：SCD5a和SCD5b，其基本结构为一跨膜4次的单肽链，其氨基端和羧基端均定位在细胞内，二者在3'端编码区存在很大不同。人SCD1氨基酸序列与小鼠的4种异构体及大鼠的2种异构体之间各具有85%的同源性。而SCD5最初认为仅存在于灵长类动物中［1］，但目前发现其在一些哺乳动物及鸟类中也存在，且仅与灵长类动物的SCD异构体有同源性。人类SCD1的启动子包含一系列不同的转录因子结合位点，其中包括NF-1、AP-2、固醇调节元件结合蛋白（SREBP）和过氧化物酶体增殖物活化受体（PPAR）等结合位点。人类及小鼠的SCD1基因启动子上的重要调节序列及其间隔具有高度保守性。

1.2 SCD的组织分布及生物学功能

SCD1在人体多种器官组织中广泛表达，在脑、肝、心、肺、脂肪组织中高表达。SCD5在胎儿优先表达在脑组织，在髓鞘形成阶段受发育性诱导；在成年人的脑和胰腺组织中高表达，在脂肪、心、肾及肺组织中低表达，SCD5调节神经元细胞的增殖和分化［2］，且在老年痴呆症患者的脑组织中表达水平较高［3］，但其生理及病理作用却知之甚少。

SCD1是锚定在内质网中的固有膜蛋白，催化棕榈酰辅酶A和硬脂酰辅酶A为棕榈油酰辅酶A和油酰辅酶，此两种产物是膜磷脂、甘油三酯、胆固醇酯、蜡酯和烷基2，3-甘油二酯生物合成优先利用的底物，缺乏时会引起脂质酯化障碍［4］；另外MUFA还可作为信号传导介质辅助一些神经元细胞完成分化，通过中枢神经系统调节食物摄取等。近年来研究者还发现SCD1在维持能量平衡、调节胰岛素敏感性、衰老与寿命以及肿瘤的发生、发展等方面也发挥着重要作用。

1.3 SCD1的调节

发育、饮食成分、激素等多种因素可通过不同途径调节SCD1活性。一方面胰岛素、葡萄糖、果糖、低温、光、视黄酸等诱导肝SCD1活性；另一方面，多不饱和脂肪酸、共轭亚油酸、乙醇、TNFα、IL-11、甲状腺激素、瘦素、cAMP、硫代脂肪酸和一些类固醇激素等抑制SCD1活性。PUFA主要通过SREBP-1c依赖途径抑制SCD1活性。给予高PUFA饮食的大鼠，其SREBP-1c的mRNA及蛋白水平均下降，同时伴随SCD1的mRNA及蛋白水平下降。此外，高胆固醇饮食可激活大鼠SREBP-1c表达，从而诱导SCD1表达升高。胰岛素诱导SCD1的活性，防止其降解；瘦素可以下调肝SCD1的表达和活性［5］。尽管如此，SCD1转录调节的具体分子机制仍需进一步阐明。

1.4 SCD1与脂代谢

SCD1在脂代谢的过程中发挥着重要调节作用。SCD1调节脂质合成及脂肪酸β氧化。SCD1缺陷引起SFA蓄积，SFA抑制乙酰辅酶A羧化酶（ACC）从而降低细胞内丙二酰辅酶A的水平，而丙二酰辅酶A一方面是脂肪酸生物合成所需，另一方面还可抑制线粒体肉毒碱棕榈酰转移酶穿梭系统，该穿梭系统是脂肪酸进入线粒体并在线粒体内氧化的限速步骤。最终表现为脂肪酸合成减弱，氧化增强［6］。

SCD1调节脂代谢的具体分子机制尚未完全清楚。目前发现了至少三种可能的调节机制：对脂肪酸生物合成速率的控制；为脂类大分子的合成提供底物；对控制脂代谢关键酶的表达和活性信号网络的调控。SCD1基因敲除模型小鼠体重减轻、肝脏脂质沉积明显减少，脂肪酸β氧化酶的基因上调，脂肪酸β氧化增强、脂肪酸合成下降及血脂水平明显降低，SCD l在脂肪酸代谢和能量代谢平衡中有着重要的调节作用［7-8］。

2 脂代谢与恶性肿瘤

正常人体组织优先利用外源性的脂肪酸，对于肿瘤细胞来说，大约超过90%的脂肪酸通过自身合成。很多脂肪生成相关基因都在肿瘤细胞中具有较高的表达和活性。肿瘤细胞不仅利用自身合成的脂肪酸合成生物膜组分，提供肿瘤细胞增殖必需的物质和能量来源，而且参与肿瘤细胞多种生长和耐药的信号转导［9］。

肿瘤细胞通过大量的脂肪酸重头合成获得新的膜结构，其中包含一些特殊的脂类成分形成脂筏结构以促进细胞生长相关受体的活化，一些脂类的中间产物如单酰辅酶A还参与了生长因子受体的转录调控［10］。一些循环脂类能直接促进肿瘤细胞的生长和转移［11］。在肿瘤细胞内的脂肪酸从头合成有助于产生参与调控原癌基因活性的脂类，如磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、卵磷脂是激活并介导增殖和生存信号通路的重要因子，特别是在PI3K/AKT、Ras及Wnt信号通路中［12］。这些研究表明肿瘤细胞通过大量合成脂类，一方面促进细胞膜的形成，支持快速分裂，一方面利用脂代谢中间产物或者翻译后修饰对促增殖和存活相关通路进行正向调控。

3 SCD1与恶性肿瘤

SCD1是脂肪酸合成的关键调控基因，与肿瘤的发生、发展关系十分密切，并牵涉肿瘤发展的多个方面，包括细胞增殖、细胞周期、凋亡、炎症反应和转化等［13］。SCD1在多种恶性肿瘤中高表达，基因或药物学角度抑制SCD1的表达能够抑制多种不同类型肿瘤细胞的增长、诱导凋亡。而SCD5缺陷对细胞增殖及凋亡影响较小。

3.1 SCD1与乳腺癌的发生和发展呈负相关

Ide等［14］研究发现SCD1在乳腺癌组织中高表达，且乳腺癌组织中卵磷脂（36∶1）的含量较卵磷脂（36∶0）及溶血卵磷脂（18∶0）的含量高；SCDI的表达与乳腺癌的预后呈负相关［15］。Mauvoisin等［16］研究发现SCD1表达下调能明显抑制β-catenin信号途径，抑制细胞的增殖和降低细胞的侵袭能力，提示SCD1在乳腺癌中可能扮演癌基因的作用。

3.2 SCD1与肺癌的关系

Scaglia等［17］研究发现SCD1通过抑制脂肪酸的氧化、增加脂质的合成，活化AKT、灭活AMPK信号通路进而促进肿瘤细胞的增殖，增加其侵袭性，提高其生存能力，最终促进了肿瘤的发生；体内实验表明，抑制SCD1的表达可延迟肿瘤的形成，降低移植瘤的生长速率。Hess等［18］研究也发现抑制肺癌细胞中SCD1的活性，则阻断细胞周期进展，诱导细胞程序性死亡。

3.3 SCD1与部分消化道肿瘤的关系

Falvella等［19］研究发现SCD1 mRNA在小鼠和大鼠肝癌中的表达水平分别是正常肝组织的10倍和4倍，提示SCD1可能与肝癌发生、发展关系密切。Bansal等［20］研究发现SCD1在肝癌组织及多种肝癌细胞系中高表达，且SCD1表达水平和肿瘤的分化程度呈负相关。在肝癌细胞系中，化疗药物可以导致时间依赖性的PI3K和JNK1/2介导的SCD1表达上调，此现象与癌细胞化疗耐药引起的凋亡程度相平行。遗传学或药物学角度抑制SCD1的表达可以抑制细胞的增殖，并增加化疗药物诱导凋亡的敏感性。

Macasek等［21］发现胰腺癌患者血脂中MUFA的比例增高，这一变化与SCD1及Δ5去饱和酶的指数升高有关。胰腺癌患者血浆中的磷脂比例与肿瘤的分期呈负相关。

Mason等［22］通过RNAi干扰技术，分别降低结肠癌细胞（HCT116）中FAS、SCD1、ACC1的表达，导致细胞毒性增加，而这种毒性可以通过加入外源性的脂肪酸逆转。FAS抑制剂浅蓝菌素、C75均可抑制HCT116细胞的活性，而这两种药物对棕榈酸、硬脂酸及油酸的刺激无反应。而ACC1抑制剂TOFA的细胞毒性仅被油酸逆转，鉴定发现TOFA可以作为一个强有力的SCD1抑制剂。该研究为SCD1作为一个消灭癌细胞的潜在有效靶点提供了实验依据。

3.4 SCD1与泌尿系肿瘤的关系

von等［23］发现SCD1在肾透明细胞癌组织中高表达，体内、体外实验均表明SCD1缺陷阻断细胞的生长、诱导凋亡，促进内质网应激反应。SCD1抑制剂A939572对细胞增殖的抑制呈剂量依赖性，并可增加核糖聚合酶裂解片段（PARP），证实其诱导细胞凋亡，添加油酸后PARP减少，表明油酸可以解救A939572的抑制效应。裸鼠移植瘤模型实验表明，单独使用A939572或西罗莫司对肿瘤生长的抑制效应相似，约20%～30%，而二者联合使用对肿瘤的生长可达到60%的抑制效应。研究SCD1蛋白靶向抑制剂A939572可以为癌症提供新的临床治疗途径。

Du等［24］发现FGFR3可刺激SCD1的活性促进膀胱癌的生长，降低FGFR3的表达则抑制脂肪酸的合成及其去饱和化，SREBP1是脂质合成的主要转录调节因子，FGFR3依赖PI3K-mTORC1途径促进SREBP1的裂解，进而激活SREBP1，增加SCD1的表达。体内、外实验表明SCD1缺陷抑制膀胱癌细胞的增殖，促进凋亡，并抑制体内肿瘤的生长。

Fritz等［25］发现SCD1在前列腺癌组织中高表达，且MUFA/FA的比值增加。SCD1抑制剂BZ36可抑制脂质合成，降低雄激素敏感/耐药的前列腺癌细胞的生长、增殖，抑制裸鼠移植瘤的生长。BZ36通过抑制PI3K/AKT通路，促进AMPK/GSK 3α/β通路发挥作用。SCD1有望成为阻止前列腺癌形成及发展的治疗靶点。

3.5 SCD1与妇科肿瘤的关系

Yang等［26］发现SCD1在宫颈癌组织及宫颈癌细胞系中高表达，siRNA下调SCD1的表达后，宫颈癌细胞的生长及增殖受抑制，凋亡蛋白Bax、caspase-3和caspase-9的表达及活性升高，抗凋亡蛋白Bax表达水平下降，提示SCD1在宫颈癌的发生、发展过程中可能发挥重要作用。

Roongta等［27］通过组织芯片的研究发现SCD1在卵巢癌组织中高表达。该芯片仅包括4例卵巢癌组织和2例正常组织，所以SCD1在卵巢癌中的表达情况尚需扩大样本量进一步验证。本文作者前期研究［28］发现SCD1在子宫内膜癌细胞AN3CA中高表达，且受SREBP1的调控。这与Du等［24］的研究结果相符。SCD1在妇科肿瘤中的作用及机制尚需进一步研究。3.6 SCD1与间叶组织来源的恶性肿瘤

Minville-Walz等［29］发现人骨肉瘤U2OS细胞中siRNA抑制SCD1的表达能诱导高水平的caspase-3活性及PARP的裂解，从而促进肿瘤细胞凋亡。尽管上述研究支持SCD1在这些肿瘤中作为癌基因发挥作用，但是Zhang等［30］研究发现SCD1在白血病干细胞中表达下调，其研究提示SCD1在白血病中发挥抑癌基因的作用。

4 基于脂代谢的肿瘤靶向治疗

由于肿瘤细胞的异质性，抑制单个促癌信号通路的靶向治疗效果不佳。相对于基因突变，代谢特征的改变是下游事件，而且在代谢水平上，不同种类来源的肿瘤都具有类似的特征，如葡萄糖的摄取增加、脂类的合成增加等，因此以肿瘤代谢特征为靶标的肿瘤药物开发及治疗有独特的优势。因此，深入了解肿瘤细胞脂代谢调节的具体机制，抑制恶性肿瘤细胞特有的脂肪酸合成，研究及开发脂肪酸合成酶（如FAS、SCD1）的抑制剂，为恶性肿瘤的生物学治疗开拓了新思路。

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（2014-03-25收稿）

（2014-05-19修回）

（本文编辑：贾树明）

Development in the study of the correlation between stearoyl-coenzymeAdesaturase 1 and cancer progression

Weihua LI,Jiaxin YANG

Jiaxin YANG;E-mail:yangjiaxin007@hotmail.com
Department of Obstetrics and Gynecology,Peking Union Medical College Hospital,Peking Union College,Chinese Academy of Medical Science,Beijing 100730,China.

The curative effect of chemotherapy in malignant tumors has been unsatisfactory because of drug resistance and the toxicity of chemotherapeutic drugs.Extensive studies on the metabolism of tumor cells have been undertaken to determine a novel selective antitumor drug.An increasing number of studies have demonstrated the close relation between the malignant behavior of tumor tissues and their specialized energy metabolism.Hyper-lipogenesis is one of the metabolic characteristics of the rapid proliferation of tumor cells.Stearoyl-coenzyme A desaturase 1(SCD1)is a critical enzyme in fatty acid synthesis because it catalyzes the conversion of saturated fatty acids into monounsaturated fatty acids.This enzyme is closely related to obesity,fatty liver disease,insulin resistance, and a series of metabolic syndromes.It is also involved in the occurrence and progression of cancer.Determining the function of SCD1 in malignant tumors would provide a new therapeutic target in chemotherapy.

stearoyl-coenzymeAdesaturase 1,fatty acid synthetase,lipid metabolism,cancer,targeted therapy

10.3969/j.issn.1000-8179.20140483

中国医学科学院，北京协和医学院，北京协和医院妇产科（北京市100730）

杨佳欣 yangjiaxin007@hotmail.com

李卫华 博士。专业方向为妇科肿瘤基础与临床。

E-mail：whlynne@163.com