恶性肿瘤患者血清皮质醇激素变化致癌因性疲乏及其机制研究*

李忠信 米登海 杨 芳 温志震 刘小荣 王永祥 任维维③李 征③

·临床研究与应用·

恶性肿瘤患者血清皮质醇激素变化致癌因性疲乏及其机制研究*

李忠信①米登海①杨 芳②温志震①刘小荣①王永祥①任维维①③李 征①③

目的：探讨恶性肿瘤患者血清皮质醇激素水平变化与癌因性疲乏的相关性及其机制。方法：80例恶性肿瘤患者分为疲乏组（50例疲乏患者）和非疲乏组（30例非疲乏患者），利用多维疲乏症状量表-简化版（MFSI-SF）和疲劳症状量表（FSI）对患者进行评估。电化学发光法检测血清皮质醇的水平，酶联免疫吸附法测定血清促肾上腺皮质激素（ACTH）的水平，COD-PAP法测定血清胆固醇浓度，双缩脲法测定血清总蛋白、白蛋白浓度，琼脂糖凝胶电泳测定α2-球蛋白比值并计算血清α2-球蛋白浓度。结果：疲乏组患者血清皮质醇水平低于非疲乏组［（119.68±5.34）nmol/L vs.（163.45±31.49）nmol/L，P＜0.05］，促肾上腺皮质激素水平高于非疲乏组［（104.50±17.15）ng/L vs.（51.43±13.24）ng/L，P＜0.05］。疲乏组患者MFSI-SF评分与血清皮质醇激素水平呈负相关（r=-0.867，P＜0.001），与血清促肾上腺皮质激素水平呈正相关（r=0.809，P＜0.001）；疲乏组患者FSI评分与血清皮质醇激素水平呈负相关（r=-0.747，P＜0.001），与血清促肾上腺皮质激素水平呈正相关（r=0.701，P＜0.001）。疲乏组患者血清胆固醇［（1.25±0.70）mmol/L vs.（3.28± 0.73）mmol/L，P＜0.05］、白蛋白［（18.24±7.03）g/L vs.（37.40±8.05）g/L，P＜0.05］和α2球蛋白水平明显低于非疲乏组［（2.25±1.07）g/L vs.（5.36± 1.09）g/L，P＜0.05］。结论：疲乏组患者癌因性疲乏评分增高，而血清皮质醇激素水平降低，促肾上腺皮质激素水平升高；恶性肿瘤患者机体低血清皮质醇激素导致促肾上腺皮质激素紊乱和癌因性疲乏的发生，血清皮质醇激素降低的机制与其合成原料血清胆固醇及其运载蛋白（白蛋白特别是α2球蛋白）降低有关。

恶性肿瘤 癌因性疲乏 皮质醇激素 促肾上腺皮质激素

癌因性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）是一种持续性的主观疲劳感觉，与癌症或癌症治疗相关，而与近期活动无关，可干扰患者的正常生活［1］。随着全球老龄化趋势及人口的增长与致癌性相关的行为活动增加，全球癌症发病率持续升高。CRF是带瘤生存者生活中面临的主要问题，严重影响其生存质量。目前虽然CRF还没有明确的概念界定，但是不同学者先后提出的定义都认为是一种主观感受，其测量工具的研发都基于癌症患者的疲乏感知。多维疲乏症状量表-简化版（multidimensional fatigue symptom inventory-short form，MFSI-SF）和疲劳症状量表（the fatigue symptom inventory，FSI）是在国外已得到成熟应用的疲劳评估量表［2-3］。

CRF发生的机制还未明确。其与皮质醇关系研究在国外有报道，Bower等［4-5］研究表明癌因性疲乏可能与皮质酮分泌减少有关，其关于乳腺癌患者的研究表明，经历疲劳的患者比没有疲劳的患者血清皮质醇水平明显低，唾液中昼夜氢化皮质醇坡度显著平坦。本课题组在前期研究中，初步调查了康复期肺癌患者癌因性疲乏与血清皮质醇激素的相关性，发现康复期肺癌患者疲乏组患者癌因性疲乏评分增高，而血清皮质醇激素水平降低，促肾上腺皮质激素水平升高。

本研究评估恶性肿瘤患者癌因性疲乏状况与血清皮质醇、促肾上腺皮质激素水平变化及关系，并通过测定血清胆固醇（皮质醇激素前体）、白蛋白及α2球蛋白（皮质激素运载蛋白）水平，进一步探讨了血清皮质醇及ACTH变化导致癌因性疲乏的机制，为癌因性疲乏的临床客观评估、治疗和深入研究提供参考依据。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 研究对象 收集2009年1月至2012年3月甘肃省第二人民医院80例恶性肿瘤患者（50例自述疲乏，30例自述无疲乏感）。经组织病理学或细胞学确诊为恶性肿瘤患者，均无认知功能障碍，可独立完成调查量表，KPS评分≥80分。疲乏组：男性34例，女性16例；年龄45～73岁，中位年龄66岁；其中胃癌20例、肺癌16例、乳腺癌10例、宫颈癌4例。非疲乏组：男性18例，女性12例；年龄43～78岁，中位年龄68岁；其中胃癌12例、肺癌10例、乳腺癌6例、宫颈癌2例。纳入标准：1）年龄18岁以上的恶性肿瘤患者（育龄女性患者必须已经采用有效的避孕措施）；2）有病理学或细胞学诊断依据；3）既往无内分泌病史和异位内分泌病史；4）已经使用综合抗肿瘤治疗后，按照WHO实体瘤疗效判定标准为完全缓解（CR）；5）符合ICD-10 CRF诊断标准；6）KPS评分≥80分；7）同意并签署知情通知书、愿意合作者。

1.1.2 研究试剂及仪器 皮质醇电化学发光检测试剂盒，France CIS biointernational ACTH检测试剂盒，上海玉兰生物技术有限公司总胆固醇试剂盒（COD-PAP法）及双缩脲试剂盒，法国Sebia公司琼脂糖凝胶。瑞士罗氏E170皮质醇功能电化学发光检测仪，美国Molecular Devices公司M5/M5e多功能酶标仪，美国贝克曼AU640全自动生化分析仪，SEBIA全自动高压液相毛细管电泳仪。

1.2 方法

1.2.1 疲乏量表评估 多维疲乏症状量表（MFSI），用83个条目评估癌症患者整体的疲乏状况及疲乏的躯体、情感、认知和行为各方面的症状。由于多维疲乏症状量表条目繁多，使用不便，后将原来的83个条目减为30个，形成多维疲乏症状量表-简化版（MFSI-SF），MFSI-SF采用5级评分法（0表示一点也不，4表示非常严重），分别从整体、生理、情绪、心理和精力五个方面评定疲乏，总分为四项（整体、生理、情绪、心理）得分之和减去精力得分。疲劳症状量表（FSI）包括14项，每项有0～10个等级，第1至第4项之和为疲劳程度得分，第5项至第11项之和为疲劳对生活影响的得分，最后3项之和为疲劳持续时间得分，各项得分之和为总分。

1.2.2 资料收集 在调查前对调查员统一培训。患者在调查前已签署知情同意书，量表由患者自己填写，如对量表有疑问，采用一致性的语言进行解释。对无法自己填写量表者，由研究者按量表内容逐项询问后代为填写。对填答有遗漏的问卷，回收时进行询问、补填。有效回收率为100%。

1.2.3 皮质醇和促肾上腺皮质激素检测 采集恶性肿瘤患者清晨8：00静脉血，常规离心分离血清，-20℃低温冷冻备用。电化学发光法检测皮质醇正常值为147.3～609.3 nmol/L，酶联免疫吸附测定促肾上腺皮质激素（ACTH）正常值：12～78 ng/L。COD-PAP法测定总胆固醇正常值为0.10～5.80 mmol/L，双缩脲法测定血清总蛋白正常值为62.0～85.0 g/L，白蛋白为30.0～53.0 g/L，琼脂糖凝胶电泳法测定血清α2球蛋白占总蛋白比值计算血清α2球蛋白正常值为4.34～9.35 g/L。

1.3 统计学分析

所有数据采用SPSS 19.0软件进行统计学处理，计量资料以±s表示，两样本均数比较采用t检验，计数资料采用χ2检验。CRF和皮质醇激素相关性采用Pearson相关分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疲乏组与非疲乏组患者MFSI-SF、FSI评分比较

疲乏组与非疲乏组患者MFSI-SF评分比较，差异有统计学意义（t=7.19，P＜0.001）；疲乏组与非疲乏组患者FSI评分比较，差异有统计学意义（t=7.02，P＜0.001）。非疲乏组患者的MFSI-SF评分与FSI评分之间无统计学差异，提示患者对疲乏的认知相同，初次自述没有疲乏的患者代表非疲乏组基线可比，主观影响因素少；疲乏组患者的MFSI-SF评分与FSI评分之间有统计学差异，因两种评分方法所选择的分值标准不同造成的。

2.2 疲乏组与非疲乏组患者血清皮质醇、ACTH水平比较

非疲乏组皮质醇水平为（163.45±31.49）nmol/L，疲乏组皮质醇水平为（119.68±5.34）nmol/L，较非疲乏组明显降低（t=7.55，P＜0.001）；非疲乏组ACTH为（51.43± 13.24）ng/L，疲乏组ACTH为（104.50±17.15）ng/L，较非疲乏组明显升高（t=-15.50，P＜0.001，表1）。

2.3 疲乏组患者MFSI-SF、FSI评分与皮质醇、ACTH水平的相关性分析

疲乏组患者MFSI-SF评分与血清皮质醇水平呈负相关（r=-0.867，P＜0.001，图1）。疲乏组患者MFSI-SF评分与血清ACTH水平呈正相关（r=0.809，P＜0.001，图2）。疲乏组患者FSI评分与血清皮质醇水平呈负相关（r=-0.747，P＜0.001，图3）。疲乏组患者FSI评分与血清ACTH水平呈正相关（r=0.701，P＜0.001，图4）。

2.4 疲乏组与非疲乏组患者血清总胆固醇、白蛋白、α2球蛋白水平比较

非疲乏组总胆固醇为：（3.28±0.73）mmol/L，疲乏组总胆固醇为（1.25±0.70）mmol/L，较非疲乏组明显降低（t=12.38，P＜0.001）；非疲乏组血清白蛋白为（37.40±8.05）g/L、疲乏组血清白蛋白为（18.24±7.03）g/L（t=11.17，P＜0.001）；非疲乏组血清α2球蛋白（5.36± 1.09）g/L，疲乏组血清α2球蛋白（2.25±1.07）g/L，较非疲乏组明显降低（t=12.53，P＜0.001，表1）。

表1 疲乏组与非疲乏组患者MFSI-SF、FSI评分比较及皮质醇、促肾上腺皮质激素、胆固醇、总蛋白、白蛋白水平及α2球蛋白比值比较Table 1 Comparison of MFSI-SF and FSI scores between the fatigue group and the non-fatigue group，and the cortisol，ACTH，cholesterol，total protein，albumin，and α2-macroglobulin levels in the two groups

图1 MFSI-SF评分与血清皮质醇水平关系散点图Figure 1 Scatter diagram of MFSI-SFscoresandserum cortisol levels

图2 MFSI-SF评分与血清ACTH水平关系散点图Figure 2 Scatter diagram of MFSI-SF scores and serum ACTH levels

图3 FSI评分与血清皮质醇水平关系散点图Figure 3 Scatter diagram of FSI scores and serum cortisol levels

图4 FSI评分与血清ACTH水平关系散点图Figure 4 Scatter diagram of FSI scores and serum ACTH levels

3 讨论

癌因性疲乏在恶性肿瘤患者积极抗肿瘤治疗后普遍存在，有研究提示78%的癌症患者有疲乏经历，主诉在一周内至少有一次感到疲乏或无力［6］。疲乏联合会的调查结果显示，76%的化疗患者每个月至少有几天感到疲乏，30%的患者每天都经历疲乏［7］。疲乏与恶心、抑郁、疼痛等不良反应相比，其持续时间长，严重影响患者的生存质量［8-9］。临床上积极预防放化疗不良反应，处理患者出现的各种不适症状后，癌因性疲乏仍是影响患者日常生活的主要症状，而且由于疲乏属于自我认知，所以合理准确的疲乏评估方法和客观的测量指标的应用显得尤为重要［10-11］。

皮质醇为主要的糖皮质激素，由肾上腺皮质束状带细胞合成分泌。胆固醇是合成肾上腺皮质激素的原料，主要来自血液。在皮质细胞的线粒体或内质网中所含有的裂解酶与羟化酶等酶系的作用下，使胆固醇转变为孕烯醇酮，然后进一步转变为各种皮质激素。皮质醇进入血液后，75%～80%与血液中皮质类固醇结合蛋白结合，15%与血浆白蛋白结合，5%～10%是游离的。结合型与游离型皮质醇可互相转化。游离的皮质醇进入靶细胞发挥作用。皮质类固醇结合蛋白是由肝脏产生的α2球蛋白，分子量为52 000。血液中皮质醇生成后，主要由血清蛋白转运致靶器官游离进入靶细胞发挥作用。皮质醇为主要的糖皮质激素，皮质类固醇激素由下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）调节，主要直接受腺垂体分泌的ACTH调节，而ACTH的分泌反过来又受皮质类固醇激素的反馈调节。这也是神经内分泌系统的重要作用并参与机体的应激反应，控制着皮质醇等应激激素的释放，在一定应激状态下外界或自身信号传至中枢，使激素的正常释放发生变化，从而产生相应的生理和心理变化，调节多种身体活动，如消化、免疫系统、心情和情绪以及能量贮存消耗。皮质类固醇激素异常容易导致代谢紊乱引起机体疲乏。由此可见，若机体血清胆固醇缺乏导致皮质类固醇激素合成不足，同时血清蛋白特别是白蛋白、α2球蛋白低水平时，本来合成不足的皮质类固醇激素不能转运至靶器官细胞发挥作用，同时失去对ACTH的反馈调节，导致ACTH的过度分泌。

既往研究表明，在肿瘤患者、慢性疲乏综合征患者中均有HPA轴功能低下、血清皮质醇含量降低现象，但机制尚未明确，可能与受体不敏感降低了皮质醇的分泌有关［12-13］。Bower等［5］关于乳腺癌患者的研究表明，经历疲劳的患者比没有疲劳的患者血清皮质酮水平明显低，唾液中昼夜皮质酮坡度显著平坦。控制抑郁和其他因素对患者疲乏症状的影响时，测定诱导HPA轴活化作用的研究结果表明，感到疲乏的患者HPA轴对应激的反应不敏感。

本研究收集了多种恶性肿瘤患者并将其分为疲乏组与非疲乏组，利用多维疲乏症状量表简化版（MFSI-SF）和疲劳症状量表（FSI）评估患者CRF的状况。对比发现疲乏组患者癌因性疲乏评分增高。测定皮质醇激素和ACTH水平比较结果显示，疲乏组恶性肿瘤患者血清皮质醇激素水平低于非疲乏组，而ACTH的水平高于疲乏组。疲乏组恶性肿瘤患者MFSI-SF、FSI评分与血清皮质醇水平呈负相关，与血清ACTH水平呈正相关。表明恶性肿瘤患者疲乏量表评分增高，血清皮质醇水平降低，而血清ACTH水平升高。并且从图1、2可以看出，在皮质醇激素、ACTH水平最低和最高处，总有几个离群点，这种现象可能是由血清皮质醇激素和ACTH含量、主观评分差异、试剂盒的灵敏度等因素影响引起。总之，从结果可以看出，恶性肿瘤患者血清皮质醇激素和ACTH水平与患者的癌因性疲乏程度相关，血清皮质醇激素低下导致恶性肿瘤患者癌因性疲乏。

为进一步明确恶性肿瘤患者血清ACTH增高，而血清皮质醇激素低下导致癌因性疲乏的机制，从血清皮质醇激素合成和转运的理论基础出发，本课题测定了两组患者血清总胆固醇、白蛋白、α2球蛋白的血清水平发现，疲乏组血清总胆固醇、血清白蛋白、血清α2球蛋白均较非疲乏组明显降低。结果表明，恶性肿瘤患者机体血清胆固醇缺乏导致皮质类固醇激素合成不足，同时血清蛋白特别是白蛋白、α2球蛋白低水平时，原本合成不足的皮质类固醇激素不能转运至靶器官细胞发挥作用，同时失去对ACTH的反馈调节。ACTH过度分泌，引起机体消化、免疫、心情和情绪以及能量贮存消耗等代谢紊乱，导致机体癌因性疲乏的发生。从而可以推断，恶性肿瘤癌因性疲乏患者临床上可以补充外源性皮质类固醇激素，以及补充蛋白、胆固醇等营养，通过促进内源性皮质类固醇激素合成及转运调整机体代谢的方式治疗癌因性疲乏。

综上所述，恶性肿瘤患者机体低皮质醇激素水平导致ACTH过度分泌和癌因性疲乏的发生，血清皮质醇激素降低的机制与其合成原料血清胆固醇及皮质激素运载蛋白（白蛋白特别是α2球蛋白）降低有关。但是，恶性肿瘤患者癌因性疲乏应该是多因素参与的结果，有关癌因性疲乏的相关因素未完全确定，并且神经内分泌由一个复杂的、直接作用和反馈互动的网络构成，恶性肿瘤患者癌因性疲乏与血清皮质醇激素水平的关系尚需要进一步深入研究确认。

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（2013-09-27收稿）

（2014-06-10修回）

（本文编辑：贾树明）

李忠信 硕士，主治医师。专业方向为消化道肿瘤治疗。

E-mail：lizhongxin03@sina.com

·读者·作者·编者·

2014中国肝癌肝移植临床实践指南

肝移植是被全世界认可的治疗终末期肝病的有效手段之一。目前，肝移植在全国范围内已得到广泛开展，亟待相关临床实践指南来指导全国肝移植工作更规范、有效、安全地开展。中华医学会器官移植学分会、中华医学会外科学分会移植学组及中国医师协会器官移植医师分会组织专家制订了《中国肝癌肝移植临床实践指南（2014版）》，重点阐述肝移植受者选择标准、术前降期治疗、受者抗病毒治疗、受者免疫抑制剂应用、术后肿瘤复发的防治5部分内容。米兰标准是肝癌肝移植受者选择的参考基准，而杭州标准是对米兰标准局限于肿瘤形态学的巨大突破。肝癌肝移植术前肿瘤降期治疗可使不满足肝癌肝移植受者选择标准的患者能够被纳入移植标准，获得肝移植机会。对于乙型病毒性肝炎肝癌肝移植受者行抗病毒治疗，有助于降低移植术后乙型病毒性肝炎复发率，提高受者长期生存率。目前主张个体化的低剂量免疫抑制方案以达到最大限度保护移植肝脏功能，同时减轻其毒副作用，减少移植后肝癌复发。肝癌肝移植术后复发的防治可采用手术、TACE、局部消融以及放射免疫、靶向治疗、系统性化疗等手段，为受者制订个体化治疗方案。

——引自“医学论坛网”

Relationship between serum cortisol level and cancer-related fatigue

Zhongxing LI1,Denghai MI1,Fang YANG2,Zhizhen WEN1,Xiaorong LIU1,Yongxiang WANG1,Weiwei REN1,3,Zheng LI1,3

Denghai MI;E-mail:mi.dh@163.com
1Department of General Surgery,Gansu Provincial Second People's Hospital,Lanzhou 730000;2Department of Emergency, Ningxia People's Hospital,Yinchuan 750000;3Department of General Surgery,The First Clinical Medicine College of Lanzhou University,Lanzhou 730000,China.
This work is supported by grants from The Provincial Natural Scientific Research Foundation of Gansu(No.1010RJZA162)and The Scientific Planning Project of Health Care Industry in Gansu Province(No.GSWST09-06,No.GWGL2013-4).

Objective:To investigate the relationship between cancer-related fatigue and cortisol in cancer patients and elucidate the underlying mechanism.Methods:Atotal of 80 cancer cases were divided into two groups:fatigue group(50 cases with cancer-related fatigue) and non-fatigue group(30 cases without fatigue).The scores were evaluated through the Multidimensional Fatigue Symptom Inventory-Short Form(MFSI-SF)and the Fatigue Symptom Inventory(FSI)report.Serum specimens were examined through electrochemiluminesence immunoassay and enzyme-linked immunosorbent assay.Serum cholesterol was examined through the CHOD-PAP method,and serum total protein and albumin were determined via the Biuret method.Agarose gel electrophoresis was conducted to determine alpha 2 globulin ratio and to calculate serum alpha 2 globulin concentration.Results:The cortisol level in the fatigue group was significantly lower than that in the non-fatigue group［(119.68±5.34)nmol/L vs.(163.45±31.49)nmol/L,P＜0.05］,and the adrenocorticotropic hormone(ACTH)level in the fatigue group was significantly higher than that in the non-fatigue group［(104.50±17.15)ng/Lvs.(51.43±13.24)ng/L,P＜0.05］.Cortisol negatively correlated with MFSI-SF(r=-0.867,P＜0.001)but positively correlated with ACTH(r=0.809,P＜0.001).Furthermore,cortisol negatively correlated with FSI(r=-0.747,P＜0.001)but positively correlated withACTH(r=0.70,P＜0.001).The levels of serum cholesterol［(1.25±0.70)mmol/L vs.(3.28±0.73)mmol/L,P＜0.05］,albumin［(18.24±7.03)g/L vs.(37.40±8.05)g/L,P＜0.05］,and alpha-2 globulin［(2.25±1.07)g/L vs.(5.36±1.09)g/L,P＜0.05］were significantly lower in the fatigue group than in the non-fatigue group.Conclusion:The patients with cancer-related fatigue exhibited increased MFSI-SF score,decreased serum cortisol level,and enhancedACTH level.The lowserum cortisol levels caused a disorder in the serumACTH and cancer-related fatigue of malignant tumor patients.The mechanism underlying the reduction in serum cortisol level correlated with the insufficient amounts of serum cholesterol,the composite material of cortisols,and of serum albumin,particularly alpha-2 globulin,the carrier protein of serum cholesterol.

cancer,cancer-related fatigue,cortisol,ACTH

10.3969/j.issn.1000-8179.20131634

①甘肃省第二人民医院普外科（兰州市730000）；②宁夏人民医院急诊科；③兰州大学第一临床医学院普外科

*本文课题受甘肃省自然科学研究基金项目（编号：1010RJZA162）、甘肃省卫生行业科研计划项目（编号：GSWST09-06）和甘肃省卫生行业科研计划项目（编号：GWGL2013-4）资助

米登海 mi.dh@163.com