正交试验法优化黄芩巴布剂的基质配方

杨文娟， 李 楠， 常相娜， 施春阳， 杜 辉

(陕西科技大学 生命科学与工程学院， 陕西 西安 710021)

0 引言

中药黄芩具有抗炎、抗菌、抗过敏、降压和镇静等作用，其在抗氧化、抗肿瘤及调节免疫等多方面也有作用[1].黄芩传统剂型有片剂、胶囊剂、颗粒剂等口服给药剂型，但其主要活性成分黄芩苷存在首过效应，生物利用度低，要求用药剂量大及频繁给药.巴布剂[2]因其含有一定量的水分，易使皮肤角质层软化，有利于药物的透皮吸收，延长药物的给药时间，维持血药浓度平稳，起到缓、控释作用，并具有对皮肤的生物相溶性、亲和性、透气性、耐汗性、重复使用性及不易过敏等优点，是中药外用制剂研究领域重点研究开发的剂型[3].黄芩巴布剂系黄芩单味药材经提取精制后所得浸膏细粉与适宜基质混匀涂布于背衬材料上制成的中药新制剂，具有易清洗、载药量大、贴敷性与保湿性好、无致敏与刺激性等优点，可以不经过肝脏“首过作用”和胃肠道的破坏, 维持稳定持久.本文采用正交设计法对黄芩巴布剂的基质配方进行优化，制备方法简单，质量可控.

1 药品与仪器

1.1 药品

甘油(天津市天力化学试剂有限公司)；1,2-丙二醇(天津市天力化学试剂有限公司)；聚丙烯酸钠(国药集团化学试剂有限公司)；羧甲基纤维素钠(CMC-Na，天津市天力化学试剂有限公司)；明胶(天津市天力化学试剂有限公司)，以上试剂均为分析纯.黄芩浸膏(过六号筛，实验室自制).

1.2 仪器

CZY-G型初黏性测试仪(济南兰光机电技术有限公司)；CZY-6S型持黏性测试器(济南兰光机电技术有限公司)；巴布剂涂布机(自制)；HH-2型数显恒温水浴锅(常州国华电器有限公司)；JJ-1型精密增力电动搅拌器(常州国华电器有限公司)；SB-07A型粉碎机(上海浦恒信息科技有限公司).

2 方法与结果

2.1 黄芩浸膏的制备

取黄芩，加水煎煮，合并煎液，浓缩至适量，用盐酸调节pH值至1.0～2.0.80 ℃保温，静置，滤过，沉淀物加适量水搅匀，用40%氢氧化钠溶液调节ph值至7.0，加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液用盐酸调节ph值至1.0～2.0.60 ℃保温，静置，滤过，沉淀依次用适量水及不同浓度的乙醇洗至ph值至7.0，挥尽乙醇，干燥，即得.

2.2 巴布剂考察指标及评分标准

2.2.1 初黏性测定[4]

参照2010版《中国药典》(一部)贴膏剂黏附力测定法第一法.采用滚球斜坡停止法测定初黏力.取供试品3片，置于倾斜角30 °倾斜板中央，膏面向上，斜面上部10 cm 及下部15 cm 用0.025 mm厚的涤纶薄膜覆盖，中间留出5 cm 膏面，分别取不同规格的钢球，自斜面顶端自由滚下.供试品中，3片应有2 片或2 片以上能在测试段上粘住钢球，如有1 片不能粘住，再用较小一号的钢球试验，应能粘住；如有1 片能粘住，而另2片只能粘住较小一号的钢球，则应另取3片复试.根据黏附钢球结果设置得分区间为0～2.0分.

2.2.2 持黏性测定[4]

参照2010 版《中国药典》(一部)贴膏剂黏附力测定法第二法.取巴布剂贴在垂直洁净的不锈钢板上，用2 Kg的橡胶压辊均匀压紧3 次，其下部末端3 cm 处挂上1 Kg 的砝码.用秒表记数，记录巴布剂滑移直至脱离的时间.根据脱离时间结果设置得分区间为0～2.0分.

2.2.3 感官指标[5]

感官指标(1)皮肤追随性：取成型巴布剂3片，每次取一片贴于手背，用力甩动，记录其脱落时甩手次数；(2)涂展性：抛锚性好，记录涂布时膏体是否有断条出现；(3)均匀性：肉眼观察，记录膏体色泽是否均匀，膏体表面是否光洁，是否有颗粒感；④透布程度：肉眼观察巴布剂涂布时与交联反应一定时间后，是否有透布现象出现，并记录其透布程度.以上各指标根据感官结果设置得分区间分别为0～2.0分.

2.3 黄芩巴布剂载药基质筛选预实验

2.3.1 预实验一[6]

取黄芩浸膏5 g加适量水，搅拌成胶体，作为A相 ；将三乙醇胺3 mL与适量水混合，搅拌，混匀，作为B相；将氢氧化镁1 g研细后与甘油20 mL混合，搅拌均匀，作为C相；将聚乙烯吡咯烷酮2 g溶于水中使成50%的水溶液，缓缓加入氮酮2 g，搅拌均匀，作为D相；混合A相和B相，并搅拌均匀，再加入C相，最后加入D相，搅拌均匀，60 ℃低速搅拌2 h，涂布，晾干.

2.3.2 预实验二[7]

取聚乙烯醇3 g，加水30 mL，90 ℃水浴溶解，明胶3.5 g加水20 mL，70 ℃水浴溶解，取甘油20 mL、1,2-丙二醇10 mL搅拌均匀后，加入聚丙烯酸钠4 g、羧甲基纤维素钠2.5 g，混合均匀，然后加入溶胀好的聚乙烯醇与明胶溶液，混匀后，60 ℃低速搅拌2 h，涂布，晾干.

2.3.3 预实验三[8]

取明胶2 g，加水15 mL，60 ℃水浴溶解，然后取甘油12 mL，加入聚丙烯酸钠3 g与羧甲基纤维素钠2 g，混匀后，加入明胶溶液搅拌均匀，再加入黄芩浸膏3.75 g、吐温-80 3 mL混合均匀，60 ℃低速搅拌1 h，最后用适量水调节其黏性，混匀后，均匀涂布于无纺布上，晾干.

2.3.4 预实验四[9]

取明胶3 g，加水15 mL，60 ℃水浴溶解.量取甘油7 mL、1,2-丙二醇5 mL混匀，加入聚丙烯酸钠5 g、羧甲基纤维素钠2 g混合均匀后加入明胶溶液混匀，再加入黄芩浸膏5 g，混合均匀后，60 ℃低速搅拌1 h.用适量水调节其黏性，混匀后，均匀涂布于无纺布上，晾干.

将以上预实验所制得的黄芩巴布剂分别测量其初粘性、持粘性及感官指标.测试结果如表1所示.

表1 载药基质筛选预实验结果

由表1结果可知，预实验四所用基质与黄芩浸膏的兼容性较好，其初粘性、持粘性及感官指标都能满足巴布剂的要求.故选用预实验四所用处方作为黄芩巴布剂的基质进行进一步的正交试验优选.

2.4 巴布剂载药量的考察

按预实验四中黄芩巴布剂的制备工艺及基质比例，选择不同量的黄芩浸膏加入，对制备的黄芩巴布剂分别测试其初粘性、持粘性及感官指标.黄芩浸膏载药量设计及测试结果如表2所示.

表2 载药量考察结果

2.5 正交试验优选黄芩巴布剂基质

在预实验及单因素实验的基础上，确定单次实验处方中甘油和1,2-丙二醇总量为12 mL，主药黄芩浸膏为6.5 g，采用L9(34) 正交试验设计对甘油与1,2-丙二醇的比例、聚丙烯酸钠用量、羧甲基纤维素钠和明胶用量进行优选.以巴布剂初黏性、持黏性及感官指标评分总和进行综合考察.因素水平如表3所示，正交试验及数据分析结果如表4、表5所示.

表3 因素水平表

表4 正交试验结果

由表3、表4数据分析结果可知，黄芩巴布剂基质配方中各因素对膏体影响程度依次为A>D>B>C，其中因素A甘油与1,2-丙二醇比例对实验结果影响显著.正交试验优选结果为A3B3C2D1，即甘油: 1,2-丙二醇:聚丙烯酸钠:羧甲基纤维素钠:明胶为8∶4∶4.5∶2∶3.

表5 方差分析表

注：F0.10(2,2)=9；F0.05(2,2)=19.

2.6 验证实验

用优选的基质配方制备3批样品，进行综合评定.配方中甘油:1,2-丙二醇:聚丙烯酸钠:羧甲基纤维素钠:明胶:黄芩浸膏的配比8∶4∶4.5∶2∶3∶6.5时，重复性良好、质量稳定.

2.7 稳定性考察实验

将3批样品密封后，置于40 ℃相对湿度75%的恒温恒湿的条件下，分别于1、2、3月取样，观测其初黏性、持黏性和感官指标，结果表明在3个月内各指标均无明显变化，稳定性较好.

3 结束语

巴布剂是一种外用透皮贴敷制剂，质量评价指标有感官、黏附性、赋形性、含膏量、体外药物释放度和透皮吸收率等[10,11].其黏附力和感官是巴布剂质量的关键问题之一.考虑到黄芩巴布剂中的药物为中药提取物药粉，且每片巴布剂中承载的药粉量较大，可能对巴布剂的感官和黏附力产生一定的影响，参考《中国药典》(2010年版)及相关参考文献[12-15]，选取了初黏性、持黏性和感官指标作为黄芩巴布剂的质量评价指标.由于感官为非客观指标，判断时可能会有一定的主观倾向存在，故在评判时采用多人(3～4人)盲法评分以减少主观意愿，减少误差.

巴布剂基质的组分、用量配比及中药提取物药粉的加入量对巴布剂的黏附力和感官有很大的影响.本研究筛选出黄芩巴布剂基质的组分为甘油、1,2-丙二醇、聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠和明胶.其中对保湿剂在预实验中进行了考察，结果发现在保湿剂甘油中加入少量1,2-丙二醇不仅能增加黄芩巴布剂的粘性，还可以改善其涂展性，但加入量过多，会使巴布剂的透布性增强，影响巴布剂的感官指标，故将保湿剂甘油和1,2-丙二醇的比例作为正交试验的考察因素之一.

考虑到基质所承载的药粉的量对疗效会有一定的影响，因此在预实验中对巴布剂载药量进行了考察.在保证巴布剂具有适宜的黏附力和感官的情况下尽量加大载药量.实验中发现，当载药量加大至35%和40%时，膏体的黏性过大，膏面有药液渗出，出现透背现象，并随药粉量的加大，渗液和透背现象加重.可能是药粉用量的加大使膏体的内聚力变小所致[16].当载药量降至30%时，膏体的黏性适中，弹性较好，无渗液和透背现象.本实验未对黄芩巴布剂的体外药物释放度和透皮吸收率进行测定，这些内容有待进一步研究.

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