冠心病的发病机制及与内皮素、一氧化氮相关性研究进展

韩 旭 王高丹

南京中医药大学附属医院，江苏 南京 210029

冠状动脉粥样硬化性心脏病指冠状动脉粥样硬化使管腔狭窄或阻塞，导致心肌缺血、缺氧而引起的心脏病，它和冠状动脉功能性改变即冠状动脉痉挛一起，统称冠状动脉性心脏病，简称冠心病（CHD）[1]。临床上以胸闷、心慌、心悸、心痛、气短等为主要表现，当属于中医“胸痹”、“心痛”、“卒心痛”、“厥心痛”、“真心痛”等范畴。 现代研究表明，血管内皮功能损伤是冠心病重要的危险因素之一。内皮素（ET）和一氧化氮（NO）是血管内皮分泌的血管活性因子，ET是最强烈的缩血管因子，对人体各脏器都有明显的缩血管作用[2]；而NO为一种血管舒张因子，在调节血管张力、改善血液循环等方面有着独特的作用[3]。ET与NO作为一对维持血管舒缩的平衡因子，研究其在CHD的发生和发展过程中发挥的作用，有重要意义。

1 CHD的危险因素

目前动脉粥样硬化的危险因素主要有以下几方面：①年龄和性别：本病多见于40岁以上的中老年人，男性发病率高于女性，但女性在更年期后发病率增加，可能与雌激素水平下降有关；②高脂血症：总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白（LDL）、极低密度脂蛋白及载脂蛋白B增高，高密度脂蛋白和载脂蛋白A降低，目前被认为是动脉粥样硬化重要的危险因素；③高血压：据统计高血压患者的患病率是血压正常者的3～4倍；④吸烟：吸烟患者的发病率和病死率是不吸烟者的2～6倍；⑤糖尿病和糖耐量异常；⑥肥胖；⑦体力活动减少：缺乏锻炼，长期精神高度紧张的脑力劳动者发病率较高；⑧遗传因素：年龄超过50岁的患者，其近亲患动脉粥样硬化的机会大大提高；⑨A型性格：脾气急躁、竞争性强、对人常存戒心的人患CHD的风险增加；⑩高同型半胱氨酸血症；⑪肺炎衣原体感染；⑫西方饮食方式：使用含高热量、较多动物性脂肪和胆固醇等[1]。

2 CHD的发病机制

CHD在发病机制方面一直比较强调巨噬细胞的增多和游移、平滑肌细胞的增生和游移，在吞噬和积聚脂质中的作用；成纤维细胞的增生和游移在形成纤维脂肪病变的作用；血小板的黏附和聚集，促使内皮细胞损伤和增生、血栓形成以及上述这些细胞增生和游移的作用。而所有这些细胞都会释出多种因子，这些因子通过不同的途径促进动脉粥样硬化的形成，也促进这些细胞的增生和游移，形成恶性循环，使病变不断向前发展。因而存在多种学说，包括脂质浸润学说、血小板聚集和血栓形成学说，平滑肌细胞克隆学说等。近年逐步形成“内皮损伤反应学说”共识，认为CHD各种主要危险因素最终都损伤动脉内膜，而粥样硬化的形成是动脉内膜对损伤作出的炎症－纤维增生反应的结果。

2.1 脂质浸润学说

德国病理学家Virchow 1863年提出了“脂质浸润学说”，认为血液中增高的胆固醇，尤其是LDL、极低密度脂蛋白通过内皮细胞的LDL受体、内皮细胞间隙、内皮细胞直接吞饮、通透性增加的受损内皮细胞及直接暴露在血流的内膜下组织等侵入动脉壁，引起平滑肌增生，形成泡沫细胞，最后与增生的纤维组织形成了粥样斑块[1]。研究发现，随着血浆胆固醇水平的升高，动脉粥样硬化的发生率也随之升高[4]。血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平与动脉粥样硬化的发生成正相关，发生机制为LDL可通过apoB100与细胞外基质在血管沉积，形成粥样斑块[5]。有研究显示，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）可阻止动脉粥样硬化的发生和发展。HDL的作用是将胆固醇运输至肝脏，降低血清胆固醇水平，从而起到抗动脉粥样硬化的作用。氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）是LDL的氧化产物，研究发现，动脉粥样硬化的发生发展和ox-LDL密切相关，ox-LDL是造成血管壁持续性损伤的重要因素之一[6]。经过大量的试验及研究发现ox-LDL可以通过促进泡沫细胞形成[7]，诱导内皮细胞增生和平滑肌细胞增生、移行[8-9]，刺激单核细胞黏附于内皮细胞，促进血栓形成，刺激血管收缩，损伤内皮细胞，加剧动脉粥样硬化的炎症反应和激活转录因子-κB（NF-κB）等[5,8]多种途径促进动脉粥样硬化的发生和发展。

2.2 血栓形成和血小板聚集学说

血栓形成学说认为由于局部凝血机制亢进，形成血栓，血栓凝集在动脉壁上，被增生的血管内皮细胞覆盖，成为动脉壁的一部分，随着血栓崩解释放出脂质及其他物质，逐渐形成了粥样斑块。血小板聚集学说认为血小板活化因子（PAF）增多，使血小板黏附和聚集在内膜上，释出血栓素A2（TXA2）、成纤维细胞生长因子、血小板源生长因子、血小板第4因子（PF4）、第Ⅷ因子、PAI-1等物质，使内皮细胞损伤以及LDL的侵入，引起平滑肌细胞增生和迁移以及单核细胞聚集，最后使成纤维细胞增生、血管收缩、溶栓机制受到抑制，导致粥样硬化形成[10]。

2.3 内皮损伤反应学说

1973年Ross等[11]首次提出“内皮损伤反应”假说，该学说认为，血管内皮功能障碍是严重AS血管结构损伤的发病基础，随后才发生相关的血管壁炎症及增生结构的损伤性改变。血管内皮就是覆盖于血管内表面的单细胞层，其不仅是血管的渗透屏障，也是一个多功能的旁分泌和内分泌器官，它表达和分泌的多种生物活性物质在调节血管张力、抗血栓形成、平滑肌细胞生长、免疫应答、细胞外基质和炎症反应等方面具有关键性的作用，正常的血管内皮功能是维持心血管系统稳态的基本条件。一旦内皮细胞在病理因素（如氧化低密度脂蛋白、氧自由基、肾素-血管紧张素系统、同型半胱氨酸等）的刺激下失去正常功能，则会出现血管收缩异常、血栓形成、血管增生等病理生理性改变。现代医学研究表明，血管内皮功能损伤发生在动脉粥样硬化的各个阶段。血管内皮细胞是人体最大而且功能异常活跃的内分泌、旁分泌及自分泌代谢器官，可以产生和分泌几十种生物活性物质，在机体内起到了重要的代谢及调节作用。NO和ET是其中重要的血管活性物质，以二者为代表的舒缩因子共同维持血管的张力[2,12]。内皮细胞主要有以下作用：①调节血管舒缩状态；②防止血小板黏附和血栓形成；③调节血管细胞增殖；④防止有害物质的透入和炎性细胞的浸润[2,12]。研究表明：内皮功能损伤是动脉粥样硬化发生的早期事件，导致动脉粥样硬化的危险因素均可引起冠状动脉内皮细胞损伤。高血脂、高血压、糖尿病、吸烟、高龄及家族遗传史等均被证实对冠状动脉内皮功能有损伤作用[2]。血管内皮功能障碍可以导致血栓形成及脂质沉着，脂质氧化，形成ox-LDL，最终产生动脉粥样斑块[13]。

2.4 平滑肌细胞克隆学说

该学说是1973年EP Benditt和JM Benditt提出的，他们认为粥样硬化斑块内的血管平滑肌细胞是克隆性的，平滑肌细胞在一些物质如化学致突变物、病毒、LDL、血小板源性生长因子、单核细胞性生长因子等的作用下突变，不断分裂增殖，同时吞噬脂质，如良性肿瘤般增殖分裂，形成动脉粥样硬化斑块。现代医学研究表明，动脉粥样硬化的病理发展过程中，血管平滑肌的增殖和迁移至血管内膜下是其中的重要环节，同时也是血管介入治疗后再狭窄的原因之一[14]。

3 CHD与ET、NO的相关性

3.1 ET和CHD

ET是最强烈的缩血管因子，有ET-1、ET-2、ET-3三种异构肽，其中以ET-1活性最强；有ET-A、ET-B两种亚型的受体。ET-A受体兴奋时，血管平滑肌收缩，ET-B受体兴奋可以刺激内皮细胞释放NO和前列环素（PGI2），使血管舒张。ET先与ET-B受体结合，引起血管扩张，但随着ET与ET-A受体及结合不断的增加，则可引起血管平滑肌强烈的收缩，造成组织缺血缺氧[15]。研究表明，在冠状动脉粥样硬化斑块中，ET为高表达基因，而NO是低表达基因[16]；在慢性缺血性心脏病患者中，ET水平随着心功能的下降而逐渐升高，而NO水平则随着心功能的下降逐渐降低[17]，故动脉粥样硬化则可造成内皮细胞损伤，影响ET等物质分泌。冠状动脉对ET非常敏感，血浆ET水平升高，可引起冠状动脉痉挛，导致冠脉血流量明显下降，心肌缺血损伤，引起心绞痛。另有研究表明，ET可刺激平滑肌细胞DNA合成，使平滑肌细胞从G0期向S期的转变，从而促进血管平滑肌增生[18]，可加快冠状动脉粥样硬化的发展。

3.2 NO与CHD

NO是内皮细胞产生的一种具有扩张血管作用的生物活性因子，是体内的一种信号分子。L-精氨酸（L-Agr）经过一氧化氮合成酶（NOS）的催化形成L-瓜氨酸并释放NO，NO刺激血管平滑肌内c-GMP的形成，使血管平滑肌松弛，血管扩张，故NO可以调节血管张力、器官血流量和血压[3]。研究表明，NO能够抑制LDL形成ox-LDL，从而减少ox-LDL对血管壁的损伤；NO对血小板细胞的有丝分裂有抑制作用，能刺激形成S-NO-t-PA复合物，该复合物不仅能提高组织型纤溶酶原激活剂的活性，还能抑制血小板聚集的功能[19]。研究还发现，NO可以抑制血小板、单核细胞等物质黏附于血管内皮细胞，抑制血管内皮细胞增殖；能够使心肌松弛，降低心肌舒张张力，从而减小由于心室充盈对冠状动脉的压力，使冠状动脉血流量增加。若内源性NO生成减少，则可导致冠状动脉、主动脉血管壁增厚，管腔变狭窄[19]。大量研究提示，NO的分泌异常参与了动脉粥样硬化的发生和发展，NO分泌减少，常引起CHD患者的冠状动脉收缩和痉挛，从而诱发心绞痛。

综上所述，内皮功能损伤发生在动脉硬化的各个阶段，在CHD的发生和发展中起着重要作用。在生理情况下，血管内皮细胞既有NO的释放，也有ET的释放，ET促进内皮细胞合成NO，而NO又对ET引起的血管收缩发挥负反馈调节作用，从而起到抑制ET合成的作用[2]。ET和NO对维持血管正常的舒缩有重要的意义，是血管内皮细胞分泌的重要血管活性物质。若内皮细胞受损，则可引起ET和NO分泌失衡，导致血管舒缩异常，最终可导致CHD的发生和发展。

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