放疗对初诊时伴髓外病变的多发性骨髓瘤患者的疗效分析

袁 田 郭姗琦 智亚芹 李 倩 夏 冰 王亚非 张翼鷟王 平

放疗对初诊时伴髓外病变的多发性骨髓瘤患者的疗效分析

袁 田①郭姗琦①智亚芹①李 倩①夏 冰①王亚非①张翼鷟①王 平②

目的：分析放疗对初诊时伴髓外病变的多发性骨髓瘤（MM）患者的疗效及对预后的影响。方法：回顾性分析本院自2000年1月至2012年8月收治的52例初诊时伴有髓外病变的多发性骨髓瘤患者的临床特点及其预后相关因素，分析放疗疗效及对预后的影响。结果：52例患者中位年龄60（31～81）岁，髓外病变最多见于软组织（69.2%）。其中13例患者接受放疗，中位放疗剂量45 Gy。患者预计总生存（OS）时间为42.5个月。而接受放疗与否对患者总缓解率及预后差异均无统计学意义（P＞0.05）。单因素分析显示Hb≤110 g/L（P=0.009）、β2-MG≥5.5（P=0.049）为该类患者预后不良指标；Cox多因素分析显示，仅β2-MG为本组患者的独立预后因素（P=0.014）。结论：放疗不能改善初诊时伴髓外病变的MM患者的预后，可能需要联合硼替佐米等新药或进行自体造血干细胞移植来改善预后。

多发性骨髓瘤 放疗 髓外病变 预后

1Department of Hematology,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center of

Cancer,Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy of Tianjin,Tianjin 300060,China.

2Department of Radiotherapy,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center of

Cancer,Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China.

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是以骨髓中恶性浆细胞无限制增殖，骨质破坏，并伴有单克隆免疫球蛋白生成等为特征的一种血液系统恶性肿瘤。通常多发性骨髓瘤细胞局限于骨髓，但也可发生于其他器官或组织，即髓外病变（extramedullary，EM）。MM并发EM多发生于疾病进展或复发时，是该病预后不良的标志［1］。目前关于放疗在MM并发EM中的研究较少，现对本院52例初诊时伴有髓外病变（EM）的多发性骨髓瘤（MM）患者的临床特点及其预后进行分析，探究放疗对该类患者的疗效及预后影响，以供临床借鉴。

1 材料与方法

1.1 研究对象

收集2000年1月至2012年8月天津医科大学肿瘤医院血液科收治的具有完整临床资料的52例初诊时出现髓外浸润的多发性骨髓瘤患者资料。本研究中所有病例均依据世界卫生组织（WHO）标准确诊［2］。

52例患者的中位年龄为60（31～81岁），男女比例约为1.5：1。患者就诊时的首发症状以脊椎骨骨破坏最常见，共20例（38.5%），其后依次为肋骨骨破坏（23%）、四肢骨骨破坏（5.7%）等。所有患者中，36例髓外病变为单发，16例为多发（≥2处）。髓外病变最常见的受累部位为软组织（36例），其次包括肺部（4例），胸、腹膜（3例），中枢神经系统（2例），另7例为其他较少见的部位（包括肾盂、纵隔、淋巴结、卵巢等），且患者临床症状多与髓外病变部位相关。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 52例患者除2例为姑息性治疗外，其余50例均行化疗，其中单纯化疗12例、单纯放疗1例、化疗联合放疗13例，放疗剂量为22～60 Gy，中位放疗剂量45 Gy、化疗联合自体造血干细胞移植3例，另有21例患者接受手术治疗以改善症状。化疗方案多采用含有烷化剂、糖皮质激素、沙利度胺为基础的联合化疗方案，部分接受了含有硼替唑米的治疗方案。

1.2.2 观察指标及疗效评价 患者均进行血常规、肝肾功能、白蛋白、球蛋白、β2微球蛋白（β2-MG）、血钙、乳酸脱氢酶、血/尿免疫球蛋白定量、免疫固定电泳及骨髓细胞学检查，均接受包括X线、ECT、CT、MRI及PET-CT在内的影像学检查。部分患者进行了骨髓活检、骨髓流式细胞术、胸腹腔穿刺、腰椎穿刺等检查，部分患者还进行了包括FISH在内的细胞遗传学检查。疗效判定参照EBMT、IBMTR和ABMTR标准［3］，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD），疾病进展（PD）。

1.3 统计学分析

所有患者均随访至2013年8月，2例患者失访，随访率为96.2%。总体生存期指从住院时间到死亡或者最后随访时间。利用SPSS 17.0统计软件包进行分析。卡方检验分析患者临床指标的差异，Kaplan-Merier进行单因素分析，Log-rank比较组间差异，对单因素分析有统计学意义的变量引入Cox比例风险回归模型进行多因素分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效评价

52例治疗患者中，共44例可评估疗效，其中11例（25%）为CR，18例（40.9%）为PR，5例（11.4%）为SD，10例（22.7%）为PD，治疗总缓解率为65.9%。初诊时伴髓外病变的52例EM患者中，13例接受放疗，12例可评估疗效，其中3例（25%）为CR，5例（41.7%）为PR，1例（8.3%）为SD，3例（25%）为PD，总缓解率（CR+PR）为66.7%。39例未行放疗，32例可评估疗效，其中8例（25%）为CR，13例（40.6%）为PR，4例（12.5%）为SD，7例（21.9%）为PD，总缓解率（CR+PR）为65.6%，二组总缓解率差异无统计学意义（P＞0.05，表1）。

2.2 生存分析

中位随访30（7～92）个月，患者预计总生存（OS）时间为42.5个月（95%CI：31.7～53.3个月）；13例（25%）接受放疗，中位放疗剂量45（22～60）Gy，主要不良反应为恶心、呕吐、白细胞减少及骨髓抑制等；另39例（75%）未行放疗。接受放疗的患者预计OS时间为43.3个月（95%CI：26.1～60.4个月），未接受放疗者的预计OS时间为43.7个月（95%CI：31.8～55.5个月），二者预计OS时间差异无统计学意义（P=0.833，图1）。

单因素分析表明，性别、年龄、分型、ISS分期、白蛋白水平、浆细胞比例及放疗与否均与本研究中的多发性骨髓瘤预后无关（P＞0.05）；而Hb≤110 g/L（P=0.009）、β2-MG≥5.5 mg/L（P=0.049）为预后不良指标（图2）。将单因素有意义的指标进行Cox多因素分析，结果显示血清β2-MG水平为EM的独立预后因素（HR=3.184，95%CI：1.267～8，P=0.014）。

表1 44例伴髓外病变多发性骨髓瘤疗效评价 例（%）Table 1 Therapy and response criteria evaluation of 44 multiple myeloma patients with extramedullary disease n（%）

图1 放疗组与未放疗组预计OSFigure 1 Overall survival rate of radiotherapy and non-radiotherapy groups

图2 单因素分析多发性骨髓瘤患者的预后不良指标Figure 2 Prognostic analysis of multiple myeloma by univariate analysis

3 讨论

多发性骨髓瘤是一种以单克隆浆细胞恶性增生并分泌大量单克隆免疫球蛋白为特点的血液系统恶性肿瘤。近年来发病率逐年增高，已成为全球继非霍奇金淋巴瘤后的第二高发血液肿瘤［4］。流行病学研究也显示该病在亚洲发病率逐年升高，可能与疾病早期检测、工业化发展、肥胖及人口老龄化等相关［5］。

该病临床上以溶骨性损害、反复感染、肾功能不全及贫血等为主要表现。本研究中患者的溶骨性损害多发生于脊柱，其次胸肋骨及四肢骨也有一定的发病率。通常情况下MM局限于骨髓，但有6%～20%的MM患者出现瘤细胞侵犯其他器官和组织，如软组织、胃肠道、中枢神系统、淋巴结等而发生髓外病变［6］。Damaj等［7］报道了19例EM，发病部位其中以淋巴结、胸膜及软组织多见，本研究结果显示69.2%的髓外病变发生于软组织，其次为胸腹膜、中枢神经系统、淋巴结等。Varettoni等［8］认为近年来伴有髓外浸润的多发性骨髓瘤发生率的升高，可能与日益先进的影像诊断技术以及患者生存期延长相关。MM并发EM的确切机制目前尚不清楚，可能与瘤细胞免疫表型异常改变及趋化因子的异常表达有关，并且据临床观察显示，合并髓外病变的骨髓瘤细胞更具有侵袭性，其生物学行为与局限于骨髓的浆细胞瘤有一定的区别。相关研究表明髓外病变的存在与否与疾病恶性程度及预后密切相关［9-10］。本研究前期的研究也表明伴髓外病变的多发性骨髓瘤患者预后较不伴髓外病变者差［10］。

关于治疗伴髓外病变的MM方案，目前尚无统一标准，一般采取局部放疗、化疗（包括新药的应用）及自体干细胞移植等综合治疗。放疗可帮助此类患者缓解局部症状，改善生活质量，但由于伴发EM的骨髓瘤为血液系统恶性肿瘤并且更具侵袭性，化疗仍然是其主要治疗手段。Yasuda等［11］认为低剂量的沙利度胺维持治疗对于伴有髓外病变的MM患者，尤其是老年患者具有一定疗效，本研究之前的显示应用沙利度胺与否对EM患者的近期疗效及生存均无显著影响［12］。蛋白酶体抑制剂硼替佐米为MM患者的一线用药，而对于伴有髓外病变的MM而言，国内外报道多认为采用硼替佐米有效［13］，但Makiko等［14］认为其疗效尚不确切。新药来那度胺治疗伴发EM的骨髓瘤的疗效新近证实有效［15］，但还需要更多病例的进一步证实。

放疗是孤立性髓外浆细胞瘤（solitary plasmacytoma，SP）的标准治疗［16］，但是关于其在EM中的作用，目前研究尚少。本组病例EM患者中接受放疗的13例，与未行放疗患者相比总缓解率差异无统计学意义，预计OS时间亦无明显差异，提示本研究中放疗与否对EM患者的近期疗效及生存均无显著影响均（P＞0.05）。但对于EM患者，目前放疗多采用短疗程、低剂量以减低毒性及患者住院时间，本研究13例接受放疗治疗的EM患者主要不良反应为乏力、纳差及照射局部Ⅰ度损伤皮炎，均未发生放疗相关的Ⅱ级以上骨髓抑制和脏器功能损伤等严重不良反应。因此，对于髓外病灶较大、需得到控制的患者，可采用放疗联合传统化疗或新药，起辅助局控作用［17-18］。

此外，本研究还显示β2-MG为该类患者的独立预后因素，故临床上定期对血清β2-MG的监测较为重要。综上，对于伴EM的MM患者，目前尚缺乏有效手段进行治疗，放疗可以起到局部辅助治疗、缓解症状的作用，但仍然需要化疗，特别是联合硼替佐米、来那度胺等新药或进行自体造血干细胞移植，提高缓解率、生存率、延长疾病缓解时间，从而改善预后。

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（2014-05-03收稿）

（2014-06-03修回）

（本文编辑：郑莉）

Efficacy of radiotherapy for newly diagnosed multiple myeloma with extramedullary disease

Tian YUAN1,Shanqi GUO1,Yaqin ZHI,Qian LI1,Bing XIA1,Yafei WANG1,Yizhuo ZHANG1,Ping WANG2
Correspondence to:Yafei WANG;E-mail:drwang2005@163.com

Objective:To investigate the clinical efficiency and effect of radiotherapy on newly diagnosed multiple myeloma (MM)with extramedullary disease.Methods:The clinical features and prognostic factors were retrospectively analyzed in 52 patients hospitalized from January 2000 to August 2012 in Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital.We analyzed the efficiency of radiotherapy and its effect on the prognosis of MM patients with extramedullary disease.Results:The median age among the 52 patients was 60 years,69.2%extramedullary multiple myeloma(EM)was found in soft tissues.Among all the EM patients,13 accepted radiotherapy with a median radiotherapy dose of 45 Gy.The estimated overall survival(OS)of patients with EM was 42.5 months. Radiotherapy did not show statistically significant influence both on disease response rate and overall survival(P＞0.05).Log-rank univariate analysis showed that Hb≤110 g/L(P=0.009)and β2-MG≥5.5(P=0.049)were poor prognostic factors of MM.Multivariate analysis with COX model showed that β2-MG was statistically significant(P=0.014).Conclusion:Radiotherapy does not improve the prognosis of patients with EM.Furthermore,patients with EM may need combination therapy,which includes administration of Bortezomib or autologous hemopoietic stem cell transplantation.

multiple myeloma,radiotherapy,extramedullary disease,prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.20140931

袁田 医学博士，住院医师。研究方向为血液肿瘤的临床诊疗及基础。

①天津医科大学肿瘤医院血液科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室（天津市300060）；②放疗科

王亚非 drwang2005@163.com

E-mail：mdyuantian@163.com