量体裁衣 ，个体化用药新模式

李智

产生不合理用药情况最重要也是最容易被忽视的原因是药物反应的个体差异，即不同患者对相同剂量的同一种药物在反应上存在着量与质的差别，药物反应的个体差异是临床上极其普遍的现象。造成药物反应的个体差异的因素有许多，包括性别、年龄、体重等多个方面，其中最根本的是遗传因素。具体来说，人体内的药物代谢酶、转运体、受体和药物作用靶点都是由遗传密码——基因指导合成，如果遗传密码发生了改变，会显著影响对药物浓度和药物反应的敏感性。概括起来就是，遗传因素是导致药物反应个体差异的决定性因素，不同个体对药物的反应是敏感或不敏感只由遗传密码所决定，因此，通过基因检测破译药物相关基因的密码，可以科学地指导患者所需使用药物的种类和剂量， 进而达到合理用药、个体化治疗，以实现最佳的预后。形象地说，通过药物治疗相关基因检测可以实现“量体裁衣，因人而异”的个体化用药新模式。

药物治疗相关基因检测的优势

1.患者在进行了药物治疗相关基因检测后，临床医生可以根据检测结果为患者选择合适的药物种类和剂量，提高药物在患者体内的疗效。

2.如果检测结果提示患者对某种药物过于敏感，临床医生可以在制定治疗方案过程中避免选择，或者避免选择高剂量的该种药物，从而减少或避免药物不良反应的发生。或者当患者对于某一药物敏感度很低，可以根据检测结果在安全范围内提高该药物剂量，避免疗效不足。

3.根据药物治疗相关基因的检测结果，可以选择对患者效果最佳的药物，避免使用昂贵药物，从而减轻患者的医药经济负担。

药物治疗相关基因检测的适用人群

虽然药物治疗相关基因检测适用人群很广，但下列情况尤应检测：

1.需要长期甚至终身接受某种药物治疗的患者，如心血管病治疗药物、抗精神病药物、抗痨药物、免疫抑制剂等；

2.本人有过药物不良反应史或者家族成员中有过严重药物不良反应；

3.同时接受多种药物治疗；

4.使用某种药物但效果一直不理想，病情不能有效控制；

5.经常接触有毒物质；

6.某些特殊人群，如老人和小孩。

个体化用药基因检测过程及原理

检测物：DNA。以全血提取的DNA常见，根据检测项目的不同也有需要从组织细胞中提出的DNA，例如当检测恶性肿瘤药物敏感性时需要使用从活检取出的癌组织或石蜡包埋的组织中提取的DNA进行检测。

检测方法：目前常见的检测方法有PCR-RFLP法、测序法以及基因芯片法，其中基因芯片法以低成本、高通量的特点而成为主流方法。但是这些方法的共同原理都是对被检测DNA进行所需检测的碱基位点进行PCR扩增，使得特异信号放大进而采取染色等不同手段得出检测结果。

经典案例分析

1.一名61岁的男性肺癌患者在应用常规剂量的依立替康60mg/m治疗后首个疗程即出现严重毒副作用，包括3度严重腹泻、4度白细胞及嗜中性粒细胞减少症。药代动力学结果显示其体内依立替康及其主要代谢产物SN-38的血浆浓度为正常个体的143%和187%，基因检测结果发现该患者为有机阴离子转运多肽OATP1B1*15/*15突变型纯合子。正是该基因突变导致依立替康排泄受阻，导致血药浓度异常升高，从而产生严重毒副作用。

在中国人群每100人中约28～30名存在该基因缺陷。

2.一名老年妇女因胃肠道大出血而入院，病史询问发现该患者仅服用5mg/天的抗凝药华法林。立即停用华法林仍发现其凝血酶原时间介于3.7～7.5之间，并且11天后凝血酶原时间仍可检测，提示华法林在体内异常囤积。基因检测发现该患者为细胞色素P450 2C9*2/*3突变型纯合子，导致华法林在体内的代谢几乎完全停止，从而引起血药浓度异常增高，产生致命性大出血。

在中国人群每100人中约6～8名存在该基因缺陷。美国进行的一项研究对于4043名使用华法林的患者的临床数据以及基因检测结果综合进行分析，得出结论：通过基因检测来确定的起始剂量比根据临床数据确定起始剂量更接近于达到治疗效果的维持剂量。尤其对于需要较低或者较高剂量的患者更有益处。

3.卡马西平是用于治疗癫痫、躁狂/抑郁症和神经病理性疼痛的药物，但是其偶尔会引起危险的甚至致命的皮肤反应如史蒂文斯·约翰逊综合征（Stevens Johnson syndrome，SJS）和中毒性表皮坏死溶解症（toxic epidermal necrolysis，TEN），一项在汉族人中开展的调查显示， 尤其在含人白细胞抗原等位基因HLA-B*1502的患者中更容易发生。在145名使用卡马西平的患者中，发生SJS的患者携带有HLA-B*1502等位基因的频率是100%。

4.西妥昔对于晚期以及转移性肠癌有治疗作用，但是一项涉及89名肠癌患者和一项涉及572名肠癌患者的研究均表明K-ras基因的突变在西妥昔治疗过程中有重要意义：研究显示在24名具有k-ras基因突变的患者中，均对西妥昔没有治疗反应。但是非突变的患者中40%对西妥昔有治疗反应。k-ras基因非突变的患者无进展生存以及总体生存率都显著高于k-ras基因突变患者。研究显示在接受西妥昔治疗的患者中，k-ras基因突变的肠癌患者的平均无进展生存期为1.8个月，平均总体生存期为4.5个月；而在无k-ras基因突变的肠癌患者中这两个数值分别是3.7个月和9.5个月。