阿尔茨海默病患者的前注意自动信息加工

梁 超 闫治丰 张 磊

阿尔茨海默病(AD)是发生于老年和老年前期以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变，是老年痴呆中最常见的类型，占痴呆的50% ～60%［1］。失匹配负波(MMN)指由于刺激的前后不一致而诱发的一种负性事件相关电位。与P300相比，其无需被试在试验过程中主动辨认偏差刺激，可反映被试对标准刺激和偏差刺激的自动识别过程。有研究显示，MMN成分起源于大脑额叶和颞叶区，常被作为一个前注意自动信息加工指标［2-3］。由于它的这一试验模式避免了被试是否能配合实验这一因素，所以近年来被广泛用于神经精神病领域。有研究显示，AD患者存在明显认知功能的损害［4］，但尚无AD患者前注意自动信息加工异常情况的文献报道。本研究通过事件相关电位(ERP)技术观察AD患者与健康志愿者MMN指标的差异，旨在探讨其脑对信息前注意自动加工的差异，以便为AD的临床早期诊断及早期治疗提供生物学标记。

1 对象与方法

1.1 对象 选择2013年6-12月西京医院神经内科收治的门诊或住院AD患者22例，男12例，女10例，平均(67.9±7.8)岁，平均病程(2.7±1.6)年，平均受教育程度(12.8±4.3)年。均符合美国国立神经病学、语言功能障碍和国立卒中研究所-老年期痴呆及相关疾病学会可能AD的诊断标准，简易智能状态检查量表(MMSE)评分10～24分，总体衰退量表(GDS)评分3分，临床痴呆程度量表(CDR)评分1分，Hachinski缺血指数＜4分，MRI排除血管性痴呆和其他可导致痴呆的神经系统疾病，无严重躯体疾病和烟、酒过量等情况，排除抑郁症(17项版本汉密尔顿抑郁量表＜17分)。另选与患者生活在相同区域、同一时期的健康体检者(对照组)25名，男13名，女12名，平均(68.8±7.3)岁，平均受教育程度(12.9±4.3)年。MMSE评分≥28分，GDS评分1～2分，CDR评分0分。躯体检查和实验室检查结果均正常，排除神经、精神疾病，无严重烟、酒过量等情况。两组年龄、性别、受教育程度上差异不显著(P＞0.05)。所有受试者和(或)监护人知情同意并签署同意书，本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 神经心理学测验 采用听觉言语记忆测试-延迟回忆，连线测试-A，B，数字广度测验分别评估受试者的情节记忆、执行功能、注意转换能力。

1.2.2 电生理测定 实验采用事件相关电位脑电系统，记录电极参照国际脑电学会10/20标准系统，记录电极置于Cz点，双耳TP9，TP10为参考电极，AFz接地，采样率为500 Hz，头皮阻抗 ＜5 kΩ，灵敏度5 μV，带通低频滤波0.1 Hz，高频滤波30 Hz［5-6］。分析时程为刺激呈现后600 ms，基线为刺激前200 ms，离线矫正眨眼等伪迹，波幅大于±50 μV者视为伪迹被剔除［7-8］。实验采用纯音"Oddball"诱发模式［2-5］，标准刺激(频率为500 Hz)，概率为80%，强度为80 dB，规律出现。偏差刺激(频率为2000 Hz)，概率为20%，强度为90 dB，随机出现，呈现时间50 ms，刺激间隔1.5 s。测试中两种刺激出现的总数为200次。被试者只需听两种刺激，不要求默记偏差刺激，为MMN测试。

1.2.3 测量指标 MMN潜伏期和波幅。由偏差刺激所诱发的ERP减去标准刺激诱发的ERP，将得到的波形中位于潜伏期100～250 ms范围内的最大负相波确认为MMN。分别测定MMN的峰潜伏期和基线一峰波幅［2-3］。

1.3 统计处理 所有统计均在SPSS 17.0统计软件包中进行，独立样本t检验比较组间年龄、教育程度、神经心理学分、MMN指标的差异，χ2检验比较组间性别差异，采用多元线性回归观察MMN指标与神经心理量表分的关系，检验水准为双侧α=0.05。

2 结果

2.1 两组人口学资料及神经心理学数据比较 与对照组相比，AD组MMSE分、情节记忆、执行功能、注意显著降低，见表1。

表1 AD组与对照组的人口学和临床测量数据比较()

表1 AD组与对照组的人口学和临床测量数据比较()

注:AVMT-DR:听觉言语记忆测试-延迟回忆;TMTA，B:连线测试-A，B;DST:数字广度测验;与对照组比较，*P ＜0.05，下同

项 目 对照组(n=22)AD组(n=25)t(χ2)P 68.8±7.3 67.9±7.8 1.26 0.321性别(男/女) 12/10 13/12 0.30 0.202教育水平(年) 12.9±4.3 12.8±4.3 0.62 0.405 MMSE分 28.6±2.1 12.6±2.3 9.23 0.000*AVMT-DR 7.7±2.1 2.2±1.7 14.30 0.000*TMT-A(秒) 65.7±16.7 98.3±32.4 6.81 0.000*TMT-B(秒) 175.4±62.5 287.6±124.2 7.20 0.000*DST 12.8±2.2 8.5±2.3 5.11 0.000年龄(岁)*

2.2 两组MMN潜伏期、波幅的比较 与对照组相比，AD组潜伏期差异无有统计学意义;波幅显著降低，差异有统计学意义，见表2。

表2两组MMN电位Cz点潜伏期及波幅比较()

表2两组MMN电位Cz点潜伏期及波幅比较()

组 别 n 潜伏期(ms) 波幅(μV)AD组 22 148.3±62.6 3.1±1.8*对照组 25 145.6±52.8 8.8±1.9 t 1.26 5.03*

2.3 AD患者异常电生理的行为学意义 线性回归显示，AD患者降低的MMN波幅与注意转换分(DST分)呈显著正相关(r=0.63，P＜0.05)，与其它认知功能无显著相关;且对照组中没有发现相应MMN波幅与认知功能分相关。

3 讨论

发生在注意外的非注意新异的感觉信息提取对人类生存是非常重要的，尤其是当注意聚焦到别的地方时，非注意新异信息的提取尤其关键。MMN波对刺激偏离反应敏感，主要反映大脑皮层对信息的早期注意加工过程，不是有意识的深度加工，无需被试在试验过程中主动辨认靶刺激，所以不要求受试者对靶刺激进行记数，反映大脑对外界刺激信息的自动加工过程，也即反映了受试者对标准刺激和偏差刺激的自动识别过程［2-3，8］。本研究主要探讨了AD患者与健康对照的前注意信息加工的电生理机制差异。

本研究结果显示，与对照组相比，AD患者MMN波幅降低;说明AD患者的前注意自动信息加工机制都存在损害。脑对感觉信息加工的自动化，即脑具有自动加工从各个感觉通路进入信息的能力，MMN在非注意条件下产生，运用相减技术得到，反映了脑对信息的自动加工［9-10］。国外许多学者提出了两种MMN的产生机制:神经元耐受性加工机制［11］和基于感觉记忆比较的加工［12］。根据神经元耐受性假设理论，标准刺激频繁的出现将提升听觉皮层神经元数量的耐受性，而新异刺激将维持其低水平的耐受性，提示可能是其神经元耐受性的调节机制发生异常。根据基于记忆比较假设理论，先前声音的记忆痕迹与听觉信息输入进行比较，代表一种预测听觉输入信息模型的升级，提示可能是预测加工过程受损。本研究则提示AD患者可能同时存在感觉输入的耐受性水平受损和自上而下感觉输入的预测编码受损。

本研究结果显示，AD患者的MMN波幅降低与注意转换能力成正相关，提示AD患者的前注意信息加工异常能调控其行为表现。国内外研究均显示，前注意信息加工右大脑额叶和颞叶区参与［2-3］。国外研究也显示，AD患者额叶、颞叶体积减小、萎缩、神经元丢失、皮层厚度降低、广泛的与大脑皮层和皮质下脑区的功能连接异常［13-14］。本研究提示AD患者的前注意加工机制异常可能是额-颞叶的神经环路异常，或神经元功能障碍所致。额-颞叶的神经通路的异常直接调控AD患者的前注意自动信息加工编码和提取。进一步说明可以通过额-颞叶神经通路的异常情况预测AD患者的病程进展，即可能作为AD的一个生物学标记。这条神经通路影响前注意自动信息加工障碍的具体神经病理机制有待于纵向研究证实。

本研究观察例数较少，是一个横断面研究，下一步本研究组将扩大样本量，结合高空间分辨的fMRI技术进行前瞻性研究，并深入探讨AD患者的易感性生物学指标。

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