吉西他滨联合铂类治疗晚期三阴性乳腺癌*

刘海燕

(泰山医学院附属医院，山东 泰安 271000)

三阴性乳腺癌( triple negative breast cancer, TNBC)是指雌激素受体(estrogen receptor, ER) 、孕激素受体(progesterone receptor, PR) 和人表皮生长因子受体(human epidermal growth factor-2, Her-2) 均为阴性的乳腺癌，多见于年轻女性，约占所有乳腺癌的12%～24%[1]，与其他类型乳腺癌相比具有预后差、侵袭性强和复发转移早的特点[2]。由于缺乏有效的内分泌治疗和抗Her-2治疗的靶点，因此全身化疗是三阴性乳腺癌患者的主要治疗手段，但对蒽环类、紫杉类耐药的三阴性乳腺癌患者目前尚无标准的解救治疗方案。铂类与吉西他滨单药在晚期乳腺癌治疗中均有较好的疗效，且与蒽环类药物无交叉耐药。我科自2008年10月至2013年10月以此联合方案一线治疗晚期TNBC患者22例，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 本组22例患者均为女性，中位年龄47 岁( 31～63 岁)，患者均接受过乳腺癌改良根治术加腋窝淋巴结清扫术，原发肿瘤均经病理学证实并进行免疫组化检测，在新辅助化疗、辅助化疗过程中接受过蒽环类和(或)紫杉类药物治疗，其中有12例同时接受过蒽环类和紫杉类药物化疗，转移癌经X 线、CT、MRI、全身骨扫描或穿刺活检等检查确诊，多发淋巴结转移8例，肺转移11例，骨转移10例，肝转移5例，胸壁复发2例，脑转移1例。1个部位转移8例，2个部位转移11例，3个及以上部位转移2例。Karnofsky 评分≥80分，预估生存时间>3个月。

1.2治疗方法 吉西他滨(gemcitabine，GEM)1000 mg/m2，静脉滴注，第1、8 天; 顺铂( cisplatin，DDP ) 25 mg /m2，静脉滴注，第2～4 天; 或卡铂( carboplatin，CBP) 300 mg /m2，静脉滴注，第2天，21d 为1 个周期，至少连用2个周期。GP方案 (GEM+DDP) 治疗17例，GC方案(GEM+ CBP)治疗5例。

1.3疗效及毒性评价标准 疗效按实体瘤疗效评价标准( RECIST 1. 0)分为完全缓解( CR)、部分缓解( PR)、稳定( SD)和进展( PD)，有效率RR= ( CR +PR) %。毒性评价按照CTCAE 3. 0 版评价分级标准。

1.4随访 肿瘤进展时间( time to tumor progression，TTP)指化疗开始到肿瘤复发或进展的时间，在数据截止时尚未进展或死亡的患者，及研究中失访的患者将以其最后一次肿瘤评价的日期计算。总生存时间( overall survival，OS) 为化疗开始到由于任何原因死亡的时间间隔，在数据截止时尚生存的患者或在研究中失访的患者将以末次随访日期计算。

1.5统计学方法 采用SPSS 20. 0 软件进行数据分析。分类资料均以百分率进行描述。采用χ2检验、连续校正χ2检验或Fisher精确检验比较组间差异。生存分析采用Kaplan-Meier法，TTP及OS组间比较采用Log rank检验，以P<0. 05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1疗效 22例患者共完成化疗86个周期，中位化疗周期数4个周期( 2～8个周期)。22例患者CR 1例(4. 5%) ，PR 9例(40.9%) ，SD 8例( 36.4%) ，PD 4例( 18.2%) ，总有效率( CR + PR)为45.5%，肿瘤控制率( CR + PR + SD) 为81.8%。近期疗效与月经状况、既往治疗、转移部位及转移数目的关系见表1。

表1 临床疗效与影响因素

2.2TTP、OS 及相关临床因素分析: 随访截至2013年12月底，中位随访时间为21.5个月。全组患者中位TTP为8.2个月( 95% CI: 5.1～11.8) ，TTP范围为3.2～22.5个月。全组患者失访1例，死亡18例，中位生存时间(OS)为18. 8个月( 95%CI: 7.1～29.9)，生存时间范围为5. 8～51个月，1年生存率: 71. 0% ( 95% CI: 54.9%～87.1%)，2年生存率: 44. 9% ( 95% CI:26. 5%～61.4%)。单因素分析显示，患者既往是否接受紫杉或蒽环类治疗、转移数目、转移部位及月经状态对TTP及OS均无明显影响。

2.3不良反应 见表2。

表2 22例患者治疗后的不良反应不良反应

3 讨 论

三阴性乳腺癌多见于绝经前年轻患者，侵袭性强，脏器转移概率高，5年生存率不到15%[2]。目前蒽环类、紫杉类药物仍为三阴性乳腺癌一线化疗的主要选择，但对于蒽环类、紫杉类化疗后进展的三阴性乳腺癌，目前尚无标准的二线化疗方案。

临床研究证实70～80%TNBC患者存在BRCA1基因的突变[3]，正常的BRCA1基因参与细胞DNA损伤修复，当BRCA1突变时不能完成对DNA断裂双链的修复，因而正常水平或表达水平高的患者表现出对能够损伤细胞DNA的药物，如铂类、氮芥等的耐药，BRCA1表达水平低的患者则对铂类等药物更加敏感[4]。在一项Ⅱ期临床研究中，DDP单药作为新辅助化疗方案获得了21%的完全缓解率[5]。GEM是一种胞嘧啶衍生物, 属于细胞周期特异性抗代谢类药物，主要杀伤处于S期的细胞，同时也阻断细胞增殖由G期向S期过渡的进程，研究表明GEM对乳腺癌有明显疗效，新辅助化疗中单药有效率为25%～46%[6]，对于葸环类和( 或) 紫杉类耐药的晚期乳腺癌，GEM单药有效率为12%～30%，且与蒽环类和紫杉类药物无交叉耐药性[7]。在体外试验中已经证实DDP和GEM联合用药具有协同作用, GEM可以克服由于肿瘤细胞上调DNA修复基因导致的DDP耐药[8]。临床上, GEM和DDP联合治疗晚期乳腺癌已报道了多个Ⅱ期临床试验的结果，Fuentes等用GEM联合DDP治疗37例蒽环类/紫杉类耐药晚期乳腺癌患者, 总反应率达50%, 血液学毒性是最主要的毒性[9]。

本研究结果显示，绝经前和绝经后患者的有效率分别为41.7%和50%(P>0.05)；患者在既往接受过紫杉类/蒽环类药物或未接受过紫杉类/蒽环类药物治疗的有效率分别为47.1%和40.0%(P>0. 05)；内脏转移的有效率为46.7%，无内脏转移患者的有效率为42. 9%(P>0.05) ; 单个部位复发转移和多部位受累的有效率分别为50%和42. 9%P>0.05) ；表明吉西他滨联合铂类方案对于绝经前后的患者、有无使用过紫杉类/蒽环类药物的患者、内脏和其他部位的转移均具有较好的近期疗效。本组患者中位TTP 8.2个月，中位OS 18.8个月，生存时间最短5.8个月，最长51个月，生存时间较长的2例患者均无内脏转移，但进一步的分析则显示，患者的分期、转移数目、转移部位、年龄和月经状态对TTP 及OS 均无明显影响，可能因为研究样本量较小且为回顾性研究，本方案远期疗效有待进一步临床大样本量的前瞻性研究证实。

本研究无治疗相关死亡病例。常见的不良反应包括骨髓抑制、恶心呕吐、乏力、脱发、肝肾功能异常等。血液学毒性中，中性粒细胞减少发生率为95.5%(21/22)，Ⅲ～Ⅳ度为36.4%(8/22); 血小板下降发生率为81.8%(18/22)，Ⅲ～Ⅳ度为22.7%(5/22); 血红蛋白下降占77.3%(17/22)，其中Ⅲ～Ⅳ度仅为5.0%(1/22)，未出现中性粒细胞减少性发热以及血小板下降而导致的出血，骨髓抑制在应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和重组人白介素(IL-11)治疗下均恢复正常。非血液学毒性中，22例患者均出现恶心、呕吐，绝大部分病人为Ⅰ～Ⅱ度，Ⅲ度仅为5%，经止吐等对症处理后，化疗均可顺利进行，治疗中未出现因不良反应停止化疗。其他不良反应如乏力( 50.0%)、脱发(36.3%)、肝功能异常(31.8%)、肾功能异常(18.2%)等，主要为Ⅰ～Ⅱ度。

综上所述，GEM联合铂类治疗既往曾在辅助化疗或新辅助化疗中接受过蒽环或紫杉类治疗的晚期TNBC有较好的疗效，且毒性可以耐受，是晚期TNBC的有效解救治疗方案。

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