加巴喷丁对偏头痛中枢敏感化患者脑血流动力学的影响*

张家君 姜岳梅 赵晓霞 牛敬忠 张颜波

(1.泰山医学院附属医院超声科，山东 泰安 271000；2.泰安荣军医院，山东 泰安 271000； 3.山西省人民医院神经内科，山西 太原 030012；4.泰山医学院附属医院神经内科，山东 泰安 271000)

加巴喷丁(GBP)是γ-氨基丁酸(GABA)衍生物， 2002年被美国FDA批准作为治疗神经病理性疼痛的药物，GBP对偏头痛具有治疗作用。早在1996年就有治疗偏头痛的报道；在国内2008年葛林通等通过临床大规模研究发现，GBP能可有效降低偏头痛的发作次数、疼痛的程度及疼痛持续时间，而不良反应少，安生性较高[1，2]。我们的既往研究也证实，GBP 在有效缓解偏头痛的同时可明显减轻患者负性情绪，提高患者生活质量[3]。偏头痛中枢敏感化是急性偏头痛演变为慢性偏头痛的危险因素，严重影响偏头痛急性发作期的治疗效果；偏头痛急性发作期存在脑血流动力学异常。我们既往基础实验研究证实加巴喷丁可以抑制偏头痛中枢敏感化形成[4-6]，故本实验通过测定加巴喷丁对偏头痛中枢敏感化患者脑血流动力学的影响，观察加巴喷丁对偏头痛中枢敏感化患者治疗效果。

1 资料与方法

1.1临床资料 2013年01月至2014年08月神经内科就诊的96例患者，均符合2004年偏头痛诊断标准[7]。入组标准：①病程至少1年，2周内未接受正规治疗；②入组前3个月平均发作次数≥2次/月；③神经系统检查均无异常，颅脑CT或MRI无异常；④3个月内未参加过其他药物试验；⑤自愿接受量表的调查。排除标准：①患有其他各种慢性头痛；②有有严重内科疾病；③神经系统器质性疾病和精神病；④语言和智能障碍；⑤严重抑郁或近1个月内服用过抗抑郁药物；⑥镇痛、镇静催眠药或酒精滥用者；⑦妊娠或准备妊娠，哺乳期或服用避孕药者；⑧有过敏疾病史者。

1.2研究分组与给药 随机分为加巴喷丁治疗组和佐米曲普坦对照组，每组48人。①GBP组：GBP胶囊(江苏恩华药业集团有限公司)，发病2 h后服药，每次300 mg，每天3次，疗程1 d。②佐米曲普坦组(Zolmitriptan)：Zolmitriptan(浙江九洲药业股份有限公司)，发病2h后服药，每次2.5 mg，每天2次，疗程1 d。

1.3中枢敏感化量表和评定方法 偏头痛患者中枢敏感化量表采用Lipton等制订的CA症状自评量表[5]。无CA：0～2分；轻度CA：3～5分；中度CA：6～8分；严重CA≥9分。分别在服药前(偏头痛发病2h后)、服药1 d后各评定1次。对加巴喷丁治疗组和佐米曲普坦对照组偏头痛患者进行筛选中枢敏感化患者。

1.3脑血流动力学检测 应用美国GE ViVid E9超声诊断仪，对偏头痛患者发作后2h进行脑血流动力学测定。测定双侧大脑中动脉(MCA)、大脑前动脉(ACA)、大脑后动脉(PCA)、椎动脉(VA) 、基底动脉(BA)的血流速度。每次测量5个以上同样的波形，经分析软件计算各分支脑动脉的平均血流速度。

2 结 果

2.1偏头痛患者CA分析 在入组的96例患者中，在偏头痛发病后2h，66例患者出现CA，其中GBP治疗组出现36例，Zolmitriptan组出现30例；出现率为68.8%，22、19、25人分别出现轻、中、重CA，出现率分别为22.9%、19.8%、26.0%。

2.2偏头痛中枢敏感化患者脑平均血流速度变化 分别对GBP组36例和Zolmitriptan组30例中枢敏感化患者进行脑血流速度测定发现，GBP组、Zolmitriptan组分别与治疗前相比，脑血流平均速度均降低，其中Zolmitriptan组稍减少，P<0.05，GBP组明显减少，P<0.01；GBP组与Zolmitriptan组相比，明显降低，P<0.01，具体见表1。

表1 各组脑平均血流速度比较(cm/s)

注：注：*P<0.05，Zolmitriptan组治疗前后相比；##P<0.01，GBP组治疗前后相比；△△P<0.05，GBP组治疗后与Zolmitriptan组治疗后相比。

3 讨 论

偏头痛存在中枢敏感化已经被动物、临床研究证实。偏头痛患者头皮、眶周和颈部皮肤痛觉异常(Cutanteous allodynia, CA)，出现对冷、热、压和刷等非伤害性刺激产生痛觉感受，即偏头痛中枢敏感化，患者在20～120 min时出现CA，120～240 min时达高峰[4]。所以本临床研究选择发病后2 h作为中枢敏感化的观察点。偏头痛中枢敏感化严重影响偏头痛的药物治疗效果，研究治疗偏头痛敏感化的药物是偏头痛药物研究的难点。偏头痛患者存在明显脑血流动力学障碍，可以作为药物干预治疗偏头痛的疗效判断指标[8]。故本研究在既往研究基础上，通过临床病例观察加巴喷丁对偏头痛中枢敏感化患者脑血流速度的影响，探讨加巴喷丁对偏头痛中枢敏感化的治疗作用。

本研究发现，68.8%的偏头痛患者出现中枢敏感化，轻、中、重CA出现率分别为22.9%、19.8%、26.0%，这与Lipton等调查研究结果类似[9]。GBP、Zolmitriptan均能降低偏头痛中枢敏感化患者脑血流速度，Zolmitriptan作用效果较弱，GBP效果明显，表明从脑血流动力学方面分析，GBP对偏头痛中枢敏感化具有一定治疗效果，疗效优于Zolmitriptan。

GBP发挥药理作用的信号通路机制不明，一般认为它通过影响神经细胞膜氨基酸转运发挥而抑制作用[2]。GBP可影响N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D- adpartate，NMDA)受体，是浓度依赖性抑制NMDA受体的活性，从而减少Ca2+、Na+内流和K+外流，进而抑制兴奋性突触后电位的产生和神经元兴奋性，减少高钙电导诱发的神经元异常放电及其所导致的神经病理性痛，此作用可被NMDA受体的甘氨酸结合位点激动剂(D-丝氨酸)逆转[2]。我们既往研究也发现，GBP能抑制偏头痛大鼠中枢敏感化的形成，可能机制为：GBP通过减少脑脊液兴奋性氨基酸含量和抑制PKC的激活从而发挥抑制偏头痛中枢敏感化的作用[2]。

[1] 葛林通, 林力, 吴慧娟,等. GBP治疗偏头痛的有效性和安全性—随机、双盲对照研究[J].临床药理学与治疗学,2008,13:445-448.

[2] 李美艺, 谢娜, 牛敬忠,等. GBP药理作用及临床应用研究进展[J].中风与神经疾病杂志,2011, 28:862-864.

[3] 赵晓霞,李美艺,牛敬忠,等. 加巴喷丁对偏头痛患者负性情绪和生活质量影响的研究[J].中国疼痛医学杂志,2014,20:218-221.

[4] Young WB. Allodynia as a complication of migraine:background and management[J]. Curr Treat Options Neurol, 2009,11:3-9.

[5] Yanbo Zhang，Guo Shao，Wei Zhang，et al. Gabapentin inhibits central sensitization during migraine[J]. Neural Regen Res,2013,8:3003-3012.

[6] Lipton RB, Bigal ME, Ashina S,et al. Cutaneous allodynia in the migraine population[J].Ann Neurol,2008 ,63:148-158.

[7] 李舜伟,李焰生,于生元,等.中国偏头痛诊断治疗指南[J].中国疼痛医学杂志,2011,17:65-86.

[8] Reinhard M, Wehrle-Wieland E, Roth M,et al. Preserved dynamic cerebral autoregulation in the middle cerebral artery among persons with migraine[J]. Exp Brain Res,2007,180:517-523.

[9] Lipton RB, Bigal ME, Ashina S,et al. Cutaneous allodynia in the migraine population[J].Ann Neurol,2008 ,63:148-158.