2013年版中国2型糖尿病防治指南选登(上)

2014-06-01 09:22中华医学会糖尿病学分会
糖尿病天地(临床) 2014年7期
关键词:患病率胰岛素血糖

中华医学会糖尿病学分会

专家共识

2013年版中国2型糖尿病防治指南选登(上)

中华医学会糖尿病学分会

【编者按】好菜不怕晚,经过几个月的等待,最终版的《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》终于出炉,下面我们节选了其中相较于2010年版进行了较多更新的章节与大家共同学习。

中国2型糖尿病及其并发症的流行病学

2型糖尿病的流行病学

近30年来,我国糖尿病患病率显著增加。1980年全国14省市30万人的流行病学资料显示,糖尿病的患病率为0.67%。1994至1995年进行了全国19省市21万人的糖尿病流行病学调查,25~64岁人群的糖尿病患病率为2.5%(人口标化率为2.2%),糖耐量异常为3.2%(人口标化率为2.1%)。

最近10年,糖尿病流行情况更为严重。2002年全国营养调查的同时进行了糖尿病的流行情况调查。该调查利用空腹血糖>5.5mmol/L作为筛选指标,高于此水平者进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。18岁以上的城市人口的糖尿病患病率为4.5%,农村为1.8%。城市中,年龄在18~44岁、45~59岁及60岁以上人群的糖尿病患病率分别为2.96%、4.41%和13.13%,而农村相应年龄段的患病率则分别为1.95%、0.98%和7.78%。2007至2008年,在CDS的组织下,全国14个省市进行了糖尿病的流行病学调查。通过加权分析,考虑性别、年龄、城乡分布和地区差异的因素后,估计我国20岁以上成年人的糖尿病患病率为9.7%,中国成人糖尿病总数达9,240万,其中农村约4,310万,城市约4,930万。2010年中国国家疾病控制中心和中华医学会内分泌学分会调查了中国18岁以上人群糖尿病的患病情况,应用WHO 1999年的诊断标准显示糖尿病患病率为9.7%,再次证实我国可能已成为世界上糖尿病患病人数最多的国家,若同时以糖化血红蛋白(HbA1c)≥6.5%作为糖尿病诊断标准,则其患病率为11.6%。

需要指出的是,这几次调查的方法和诊断标准并不一致,如1997年后糖尿病诊断的空腹血糖切点从≥7.8mmol/L改为≥7.0mmol/L。因此,如果采用最近的诊断标准,表1中前3次的调查结果患病率是被低估的。在调查方法上,前4次调查都是通过筛选高危人群后再进行OGTT的,如1980年采用尿糖阳性加餐后2h血糖进行100g葡萄糖的OGTT试验。1986和1994年的调查则是用2hPG筛选高危人群,包括部分餐后2h血糖相对正常者(餐后2h血糖≥6.7mmol/L),2002年则是用空腹血糖进行筛选的。筛选方法不同可能导致患病率估计的偏差,如尿糖敏感性低、用空腹血糖筛选可能遗漏空腹血糖正常的糖耐量异常或糖尿病人群;而用餐后2h血糖筛选高危人群的方法,可能遗漏空腹血糖受损(IFG)的患者。而2007至2008年完成的全国糖尿病流行病学调查则是采用自然人群OGTT试验来调查糖尿病的患病率,可能更准确地反映了我国糖尿病和糖尿病前期的流行情况(表1)。HbA1c本身作为糖尿病的诊断方法增加诊断的特异性,但降低敏感性。是否应该联合其与OGTT作为糖尿病及糖尿病前期的诊断方法(此方法诊断中国人糖尿病前期的患病率达50%),需要更多的循证医学证据。

目前,我们还缺乏有代表性的1型糖尿病患病率和发病率的研究。根据推算,我国糖尿病总体人群中1型糖尿病的比例应小于5%。上述几次调查结果是糖尿病的总体情况,其中包括了1型糖尿病患者。

妊娠糖尿病的流行病学

我国,曾经进行过几次城市妊娠糖尿病的调查。一般先经过口服50g OGTT进行初次筛查,然后进行75g OGTT。天津城区通过对近1万名妊娠女性进行筛查,显示妊娠糖尿病的患病率为2.31%(WHO诊断标准)。而2008年对中国18个城市16,286名妊娠女性的筛查结果表明,妊娠糖尿病的患病率为4.3%(美国糖尿病协会诊断标准)。高龄妊娠、糖尿病家族史、超重(或肥胖)是妊娠糖尿病的危险因素。反复阴道真菌感染、自然流产、南方住民等与妊娠糖尿病也有关。但这些研究仅限于城市地区,只能代表城市的情况。

糖尿病并发症的流行病学

糖尿病的并发症分为微血管并发症和大血管并发症,其发生与很多因素相关,包括遗传、年龄、性别、血糖控制水平、糖尿病病程以及其他心血管危险因素等。要了解糖尿病并发症的流行情况非常困难,需要在糖尿病患者中进行调查,并发症的定义也需明确。迄今,我国还缺乏设计很好的糖尿病并发症的流行病学调查资料。

CDS糖尿病慢性并发症调查组报告,在三甲医院中住院的2型糖尿病患者并发症患病率分别为:高血压34.2%、脑血管病12.6%、心血管病17.1%、下肢血管病5.2%。防治心脑血管疾病所需的医疗支出,占糖尿病医疗费用的最主要部分。

“中国心脏调查”研究发现,糖尿病是冠心病的重要伴发疾病:(1)中国冠心病患者的糖代谢异常患病率(包括糖尿病前期和糖尿病)约为80%,高于西方人;(2)中国冠心病患者负荷后高血糖的比例更高;(3)冠心病患者单纯检测空腹血糖会漏诊75%的糖尿病前期和糖尿病患者。

下肢动脉病变是外周动脉疾病(PAD)的一个组成成分,表现为下肢动脉的狭窄、闭塞。与非糖尿病患者相比,糖尿病患者更常累及股深动脉及胫前动脉等中小动脉。其主要病因为动脉粥样硬化,动脉炎和栓塞等也可导致PAD,但以动脉粥样硬化为主。下肢动脉病变的患病率随年龄的增加而增加,同时糖尿病患者发生下肢血管病变的危险性较非糖尿病患者增加2倍;依据调查方法的不同(如踝肱指数ABI测量或WHO间歇性跛行调查表等),下肢动脉病变的患病率报道不一;根据ABI检查,我国50岁以上糖尿病患者的下肢动脉病变的患病率高达19.47%~23.80%。糖尿病患者下肢截肢的相对危险是非糖尿病患者的40倍。大约85%的截肢是由足溃疡引发的,约15%的糖尿病患者最终会发生足溃疡。2010年39家医院共有1,684例患者截肢,糖尿病足截肢者475例(28.2%),占非创伤性截肢的39.5% (475/1 204)。475例糖尿病截肢患者中,男性占65.9%,平均年龄(66±12)岁,平均糖尿病病程(130±94)个月,HbA1c水平为8.9%±2.4%,糖尿病截肢患者合并神经病变者为50.1%、下肢动脉病变为74.8%、肾病为28.4%、视网膜病变为25.9%。糖尿病截肢患者以Wagner 4级患者最多,占50.3%,小截肢占67.5%。微血管并发症是糖尿病的特异性慢性并发症,与糖尿病病程与血糖控制状态直接相关。其患病率或发病率的调查需要科学设计,包括抽样的代表性、并发症的定义和客观判断的方法。对北京、上海、天津、重庆四地10家医院1991至2000年住院的3,469例2型糖尿病患者依据其住院病历进行糖尿病慢性并发症及相关大血管疾病进行统计分析,各种糖尿病慢性并发症及相关大血管疾病的患病率分别为:糖尿病视网膜并发症31.5%,糖尿病肾脏并发症39.7%,糖尿病神经病变51.1%,高血压41.8%,冠状动脉粥样硬化性心脏病25.1%,脑血管疾病17.3%,下肢血管疾病9.3%。糖尿病病程、血糖控制状态、血压水平等是糖尿病微血管并发症发病的主要相关因素。

糖尿病视网膜病变是导致成人失明的主要原因。在2型糖尿病成人患者中,20%~40%出现视网膜病变,8%视力丧失。2001年CDS对中国大城市24,496例住院糖尿病患者并发症进行的回顾性分析发现,2型糖尿病并发眼病者占35.7%,2型糖尿病视网膜病变的患病率随病程和年龄的增长而上升。

糖尿病肾病是造成慢性肾功能衰竭的常见原因,在亚太地区的患病率较高。2001年我国住院患者的回顾性分析显示,2型糖尿病并发肾病的患病率为34.7%。

糖尿病诊断后10年内常有明显的临床糖尿病神经病变,其发生率与病程相关。神经功能检查发现,60%~90%的患者有不同程度的神经病变,其中30%~40%的患者无症状。2001年国内住院患者调查发现,61.8%的2型糖尿病患者并发神经病变。在吸烟、年龄超过40岁以及血糖控制差的糖尿病患者中神经病变的患病率更高。由于目前资料主要来自城市大医院,估计有较大的偏差。但多数糖尿病患者病程短、控制不佳,这意味着在10年、20年后,糖尿病并发症才真正是中国卫生系统的巨大挑战。

总结我国糖尿病的流行情况,具有以下特点:

1.在我国患病人群中,以2型糖尿病为主,2型糖尿病占90.0%以上,1型糖尿病约占5.0%,其他类型糖尿病仅占0.7%;城市妊娠糖尿病的患病率接近5.0%。

2.经济发达程度与糖尿病患病率有关:在1994年的调查中,高收入组的糖尿病患病率是低收入组的2~3倍。最新的研究发现发达地区的糖尿病患病率仍明显高于不发达地区,城市仍高于农村。

3.未诊断的糖尿病比例高于发达国家:2007至2008年全国调查20岁以上成人糖尿病患者中,新诊断的糖尿病患者占总数的60%,尽管较过去调查有所下降,但远高于发达国家(美国约48%)。

4.男性、低教育水平是糖尿病的易患因素:在2007至2008年的调查中,在调整其他危险因素后,男性患病风险比女性增加26%,而文化程度在大学以下的人群糖尿病发病风险增加57%。

5.表型特点:我国2型糖尿病患者的平均体质指数(BMI)约为25kg/m2,而高加索人糖尿病患者的平均BMI多超过30kg/m2;餐后高血糖比例高,在新诊断的糖尿病患者中,单纯餐后血糖升高者占近50%。

6.国内缺乏儿童糖尿病的流行病学资料,临床上发现,近年来20岁以下的人群中2型糖尿病患病率显著增加。

7.糖尿病合并心脑血管疾病常见。由于我国糖尿病患者平均病程短,特异性并发症如糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病是未来巨大的挑战。

我国糖尿病流行的可能原因

在短期内我国糖尿病患病率急剧增加可能有多种原因,例如:

1.城市化:随着经济的发展,中国的城市化进程明显加快。中国城镇人口占全国人口比例已从2000年的34%上升到2006年的43%。

2.老龄化:中国60岁以上老年人的比例逐年增加,2000年为10%,到2006年增加到13%。2007至2008年调查中60岁以上的老年人糖尿病患病率在20%以上,比20~30岁人群患病率高10倍。在调整其他因素后,年龄每增加10岁糖尿病的患病率提高68%。

3.生活方式改变:城市化导致人们生活方式发生巨大改变。人们出行方式已经发生很大改变,我国城市中主要交通工具进入了汽车时代。人们每天的体力活动明显减少,但热量的摄入并没有减少,脂肪摄入在总的能量摄入中所占比例明显增加。在农村,随着农业现代化,人们的劳动强度已大幅降低。同时,生活节奏的加快也使得人们长期处于应激环境,这些改变可能与糖尿病的发生密切相关。

4.肥胖和超重的比例增加:生活方式的改变伴随超重和肥胖的比例明显增加。按WHO诊断标准,在2007至2008年的被调查者中,超重者占25.1%,肥胖者占5.0%,与1992年及2002年相比均有大幅度增加。

5.筛查方法:2007至2008年的调查使用一步法OGTT的筛查方法,结果显示,在新诊断的糖尿病患者中46.6%的是空腹血糖<7.0mmol/L,但OGTT 2hPG≥11.1mmol/L,糖尿病前期的人群中70%是孤立的IGT。

6.易感性:当肥胖程度相同时,亚裔人糖尿病风险增加。与白人相比较,在调整性别、年龄和BMI后,亚裔人糖尿病的风险比为1.6。发达国家和地区的华人糖尿病的患病率和发病率高于白种人,也支持中国人是糖尿病易感人群。在20世纪90年代前半期的流行病学调查显示,与大陆地区华人生活习惯相近而经济相对发达的国家(如新加坡)和地区(如中国的香港、台湾地区),其年龄标化的糖尿病患病率为7.7%~11.0%。与此对应的是,在1987、1992和1998年3次流行病学调查中,毛里求斯25~75岁的华人糖尿病患病率均超过了11%。

7.糖尿病患者生存期增加:随着对糖尿病各种并发症危险因素控制水平的改善以及对并发症治疗水平的提高,糖尿病患者死于并发症的风险明显下降。

中国糖尿病严峻的流行现状、未诊断人群比例高、大量的糖尿病高危人群都提示在糖尿病的预防中,我们还有更多的工作要做。

糖尿病的诊断与分型

糖尿病的诊断

糖尿病的临床诊断应依据静脉血浆血糖而不是毛细血管血的血糖检测结果。若无特殊提示,文中所提到的血糖均为静脉血浆葡萄糖水平值。

血糖的正常值和糖代谢异常的诊断切点主要依据血糖值与糖尿病特有的慢性并发症(糖尿病视网膜病变)和糖尿病发生风险的关系来确定。目前常用的诊断标准和分类有WHO(1999年)标准和ADA(2003)年标准。本指南采用WHO(1999年)糖尿病诊断、糖代谢状态分类标准(表2、表3)和糖尿病的分型体系(表4),空腹血浆葡萄糖或75g OGTT后的2h血糖值可单独用于流行病学调查或人群筛查。但我国资料显示仅查空腹血糖,糖尿病的漏诊率较高,理想的调查是同时检查空腹血糖及OGTT后2h血糖值,OGTT其他时间点血糖不作为诊断标准。

建议已达到糖调节受损的人群,应行OGTT检查,以降低糖尿病的漏诊率。

关于用HbA1c诊断糖尿病的问题

部分国家将HbA1c作为筛查糖尿病高危人群和诊断糖尿病的一种方法。HbA1c较OGTT试验简便易行,结果稳定,变异性小,且不受进食时间及短期生活方式改变的影响,患者依从性好。2010年ADA指南将HbA1c≥6.5%作为糖尿病诊断标准之一。2011年WHO也建议在条件具备的国家和地区采用这一切点诊断糖尿病。但鉴于HbA1c检测在我国尚不普遍,检测方法的标准化程度不够,测定HbA1c的仪器和质量控制尚不能符合目前糖尿病诊断标准的要求。本指南仍不推荐在我国采用HbA1c诊断糖尿病。但对于采用标准化检测方法,并有严格质量控制,正常参考值在4.0%~6.0%的医院,HbA1c≥6.5%可作为诊断糖尿病的参考。

此外,急性感染、创伤或其他应激情况下可出现暂时性血糖增高,若没有明确的糖尿病病史,就临床诊断而言不能以此时的血糖值诊断糖尿病,须在应激消除后复查,再确定糖代谢状态。

糖尿病防治中的三级预防

一级预防的策略

(一)2型糖尿病的危险因素和干预策略

2型糖尿病的发生风险高低主要取决于危险因素的数目和危险度,有些因素不可改变,另一些是可改变的(表4)。近年来的多项Meta分析提示,他汀类药物与糖尿病发生风险轻度增加相关,但其在预防心血管疾病方面的获益远大于这种危害。由于公共卫生资源的限制,预防2型糖尿病应采取分级管理和高危人群优先的干预策略。

表4 2型糖尿病的危险因素

(二)高危人群的糖尿病筛查

2型糖尿病的一级预防应按照高危人群和普通人群的不同进行分级管理。由于我国人口众多,在全人群中通过血糖检测筛查糖尿病前期患者或系统性地发现其他高危人群不具有可行性,所以高危人群的发现主要依靠机会性筛查(如在健康体检中或在进行其他疾病的诊疗时)。糖尿病筛查有助于早期发现糖尿病,提高糖尿病及其并发症的防治水平。因此,在条件允许时,可针对高危人群进行糖尿病筛查。

1.成年人中糖尿病高危人群的定义:在成年人(>18岁)中,具有下列任何一个及以上的糖尿病危险因素者:(1)年龄≥40岁;(2)有糖调节受损史;(3)超重(BMI≥24kg/m2)或肥胖(BMI≥28kg/m2)和(或)中心型肥胖(男性腰围≥90cm,女性腰围≥85cm);(4)静坐生活方式;(5)一级亲属中有2型糖尿病家族史;(6)有巨大儿(出生体重≥4kg)生产史或妊娠糖尿病史的妇女;(7)高血压(收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg),或正在接受降压治疗;(8)血脂异常(高密度脂蛋白胆固醇≤0.91mmol/L[35mg/ dl]、甘油三酯≥2.22mmol/L[200mg/dl]),或正在接受调脂治疗;(9)动脉粥样硬化性心脑血管疾病患者;(10)有一过性类固醇糖尿病病史者;(11)多囊卵巢综合征(PCOS)患者;(12)长期接受抗精神病药物和/或抗抑郁药物治疗的患者。

在上述各项中,糖调节异常是最重要的2型糖尿病高危人群,每年有1.5%~10.0%的糖耐量减低患者进展为2型糖尿病。

2.儿童和青少年中糖尿病高危人群的定义:在儿童和青少年(≤18岁)中,超重(BMI>相应年龄值、性别的第85百分位)或肥胖(BMI>相应年龄、性别的第95百分位)且合并下列任何一个危险因素者:(1)一级或二级亲属中有2型糖尿病家族史;(2)存在与胰岛素抵抗相关的临床状态(如黑棘皮病、高血压、血脂异常、PCOS);(3)母亲怀孕时有糖尿病史或被诊断为妊娠糖尿病。

表5 中国糖尿病风险评分表

3.糖尿病筛查的年龄和频率:对于成年人的糖尿病高危人群,不论年龄大小,宜及早开始进行糖尿病筛查,对于除年龄外无其他糖尿病危险因素的人群,宜在年龄≥40岁时开始筛查。对于儿童和青少年的糖尿病高危人群,宜从10岁开始,但青春期提前的个体则推荐从青春期开始。首次筛查结果正常者,宜每3年至少重复筛查一次。

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4.糖尿病筛查的策略:在具备实验室条件的医疗机构中,宜对就诊和查体的高危人群进行糖尿病筛查。

5.糖尿病筛查的方法:空腹血糖检查是简单易行的糖尿病筛查方法,宜作为常规的筛查方法,但有漏诊的可能性。条件允许时,应尽可能行OGTT(空腹血糖和糖负荷后2h血糖)。暂不推荐将HbA1c检测作为常规的筛查方法。

(三)普通人群的糖尿病筛查

对于普通人群,为了提高糖尿病筛查的有效性,应根据糖尿病风险程度进行有针对性的糖尿病筛查(表5)。

(四)强化生活方式干预预防2型糖尿病

多项随机对照研究显示,糖耐量减低人群接受适当的生活方式干预可延迟或预防2型糖尿病的发生。中国大庆研究的生活方式干预组推荐患者增加蔬菜摄入量、减少酒精和单糖的摄入量,鼓励超重或肥胖患者(BMI>25kg/m2)减轻体重,增加日常活动量,每天进行至少20min的中等强度活动;生活方式干预6年,可使以后14年的2型糖尿病累计发生风险下降43%。芬兰糖尿病预防研究(DPS)的生活方式干预组推荐个体化饮食和运动指导,每天至少进行30min有氧运动和阻力锻炼,目标是体重减少5%,脂肪摄入量<总热量的30%;该研究平均随访7年,可使2型糖尿病发生风险下降43%。美国预防糖尿病计划(DPP)研究的生活方式干预组推荐患者摄入脂肪热量<25%的低脂饮食,如果体重减轻未达到标准,则进行热量限制;生活方式干预组中50%的患者体重减轻了7%,74%的患者可坚持每周至少150min中等强度的运动;生活方式干预3年可使糖耐量减低进展为2型糖尿病的风险下降58%。随访累计达10年后,生活方式干预组体重虽然有所回升,但其预防2型糖尿病的益处仍然存在。此外,在其他国家的糖耐量减低患者中开展的研究也同样证实了生活方式干预预防2型糖尿病发生的有效性。

本指南建议,糖尿病前期患者应通过饮食控制和运动以降低糖尿病的发生风险,并定期随访,给予社会心理支持,以确保患者的良好的生活方式能够长期坚持;定期检查血糖;同时密切关注其他心血管疾病危险因素(如吸烟、高血压、血脂紊乱等),并给予适当的干预措施。具体目标是:(1)使超重或肥胖者BMI达到或接近24kg/m2,或体重至少减少5%~10%;(2)每日饮食总热量至少减少400~500kcal;(3)饱和脂肪酸摄入占总脂肪酸摄入的30%以下;(4)中等强度体力活动,至少保持在150min/周。

(五)药物干预预防2型糖尿病

二级预防的策略

(一)血糖控制

糖尿病控制与并发症试验(DCCT)、英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS),日本Kumomoto研究等强化血糖控制的临床研究结果提示,在处于糖尿病早期阶段的糖尿病患者中,强化血糖控制可以显著降低糖尿病微血管病变的发生风险。UKPDS研究还显示,在肥胖或超重人群中,二甲双胍的使用与心肌梗死和死亡的发生风险显著下降相关。对DCCT和UKPDS研究人群的长期随访结果显示,早期强化血糖控制与长期随访中糖尿病微血管病变、心肌梗死及死亡的发生风险下降相关。上述研究结果支持在早期2型糖尿病患者中进行血糖的强化控制可以降低糖尿病大血管和微血管病变的发生风险。

本指南建议,对于新诊断和早期2型糖尿病患者,采用严格控制血糖的策略以降低糖尿病并发症的发生风险。

(二)血压、血脂控制和阿司匹林的使用

UKPDS研究显示,在新诊断的糖尿病患者中,采用强化的血压控制不但可以显著降低糖尿病大血管病变的发生风险,还可显著降低微血管病变的发生风险。高血压优化治疗试验(HOT)以及其他抗高血压治疗临床试验的糖尿病亚组分析也显示,强化的血压控制可以降低无明显血管并发症的糖尿病患者发生心血管病变的风险。英国心脏保护研究-糖尿病亚组分析(HPS-DM)、阿托伐他汀糖尿病协作研究(CARDS)等大型临床研究显示,采用他汀类药物降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的策略可以降低无明显血管并发症的糖尿病患者发生心血管病变的风险。控制糖尿病患者心血管风险行动计划(ACCORD)研究显示,在他汀类药物治疗的基础上,联合应用其他调脂药物未能见到额外的心血管获益。在糖尿病患者中采用阿司匹林进行心血管疾病一级预防的临床试验结果不尽相同,故阿司匹林在糖尿病患者心血管疾病一级预防中是否具有保护作用目前仍有争论。尽管如此,对多个临床试验进行的系统性综述仍显示,在具有心血管疾病危险因素的2型糖尿病患者中,阿司匹林对心血管具有一定的保护作用。

本指南建议,在没有明显糖尿病血管并发症但具有心血管疾病危险因素的2型糖尿病患者中,采取降糖、降压、调脂(主要是降低LDL-C)和应用阿司匹林治疗,以预防心血管疾病和糖尿病微血管病变的发生。

三级预防的策略

(一)血糖控制

DCCT、UKPDS、Kumomoto、糖尿病与血管疾病行动研究(ADVANCE)、美国退伍军人糖尿病研究(VADT)等强化血糖控制的临床研究结果提示,强化血糖控制可以降低已经发生的早期糖尿病微血管病变(如背景期视网膜病变、微量白蛋白尿等)进一步发展的风险。

在已经有严重的糖尿病微血管病变的患者中,采用强化血糖控制的措施是否能降低失明、肾功能衰竭和截肢的发生风险目前尚缺乏相关的临床研究证据。

ADVANCE、ACCORD、VADT等临床试验结果均提示,在糖尿病病程较长、年龄较大并具有多个心血管危险因素或已经发生过心血管病变的人群中,采用强化血糖控制的措施并不能降低心血管疾病和死亡的发生风险。相反,ACCORD研究还显示,在上述人群中,强化血糖控制与全因死亡的风险增加相关。

表6 中国2型糖尿病综合控制目标

本指南建议,在年龄较大、糖尿病病程较长和已经发生过心血管疾病的患者中,要充分平衡强化血糖控制的利弊,在血糖控制目标的选择上采用个体化的策略,并制定以患者为中心的糖尿病管理模式。

(二)血压、血脂控制和阿司匹林的使用

已有充分的临床研究证据表明,在已经发生过心血管疾病的2型糖尿病患者中,无论是采用单独的降压、调脂或阿司匹林治疗,还是上述手段的联合治疗,均能够降低2型糖尿病患者再次发生心血管疾病和死亡的风险。在糖尿病肾病的患者中,采用降压措施,特别是使用ACEI或ARB类药物,可以显著降低糖尿病肾病进展的风险。

本指南建议,对于年龄较大、糖尿病病程较长和已经发生过心血管疾病的2型糖尿病患者,应在个体化血糖控制的基础上,采取降压、调脂(主要是降低LDL-C)和应用阿司匹林的措施,以降低心血管疾病反复发生和死亡的风险,并且降低糖尿病微血管病变的发生风险。

2型糖尿病综合控制目标和高血糖的治疗路径

2型糖尿病患者常合并代谢综合征的一个或多个组分的临床表现,如高血压、血脂异常、肥胖症等。伴随着血糖、血压、血脂等水平的增高及体重的增加,2型糖尿病并发症的发生风险、发展速度及其危害等将显著增加。因而,对2型糖尿病基于循证医学证据的科学、合理的治疗策略应该是综合性的,包括降糖、降压、调脂、抗凝、控制体重和改善生活方式等治疗措施。降糖治疗包括饮食控制、合理运动、血糖监测、糖尿病教育和应用降糖药物等综合性治疗措施。

2型糖尿病综合控制目标

2型糖尿病理想的综合控制目标视患者的年龄、合并症、并发症等不同而异(表6)。治疗未能达标不应视为治疗失败,控制指标的任何改善对患者都将有益,将会降低相关危险因素引发并发症的风险,如HbA1c水平的降低与糖尿病患者微血管并发症及神经病变的减少密切相关。

制定2型糖尿病患者综合调控目标的首要原则是个体化,应根据患者的年龄、病程、预期寿命、并发症或合并症病情严重程度等进行综合考虑。

HbA1c是反映长期血糖控制水平的主要指标之一。对大多数非妊娠成年2型糖尿病患者而言,合理的HbA1c控制目标为<7%。更严格的HbA1c控制目标(如<6.5%,甚或尽可能接近正常)适合于病程较短、预期寿命较长、无并发症、未合并心血管疾病的2型糖尿病患者,其前提是无低血糖或其他不良反应。相对宽松的HbA1c目标(如<8.0%)可能更适合于有严重低血糖史、预期寿命较短、有显著的微血管或大血管并发症,或有严重合并症、糖尿病病程很长和尽管进行了糖尿病自我管理教育、适当的血糖监测、接受有效剂量的多种降糖药物包括胰岛素治疗仍很难达到常规治疗目标的患者。儿童、孕妇、住院尤其是病情危重患者等特殊人群的控制标准参见相关章节。应该避免因过度放宽控制标准而出现急性高血糖症状或与其相关的并发症。在治疗调整中,可将HbA1c≥7%作为2型糖尿病启动临床治疗或需要调整治疗方案的重要判断标准。血糖控制应根据SMBG的结果以及HbA1c水平综合判断。

糖尿病合并高血压的情况临床常见。较年轻和病程较短的患者,可能不需要过多治疗就可以实现将血压降至130/80mmHg以下。老年患者血压目标值可适当放宽至150/90mmHg。

2型糖尿病高血糖控制的策略和治疗路径

2型糖尿病是一种进展性的疾病,随着病程的进展,血糖有逐渐升高的趋势,控制高血糖的治疗强度也应随之加强,常需要多种手段的联合治疗。生活方式干预是2型糖尿病的基础治疗措施,应贯穿于糖尿病治疗的始终。如果单纯生活方式不能使血糖控制达标,应开始药物治疗。2型糖尿病药物治疗的首选是二甲双胍。若无禁忌证,二甲双胍应一直保留在糖尿病的治疗方案中。不适合二甲双胍治疗者可选择α-糖苷酶抑制剂或胰岛素促泌剂。如单独使用二甲双胍治疗而血糖仍未达标,则可加用胰岛素促泌剂、α-糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂或TZDs(二线治疗)。不适合二甲双胍者可采用其他口服药间的联合治疗。两种口服药联合治疗而血糖仍不达标者,可加用胰岛素治疗(每日1次基础胰岛素或每日1~2次预混胰岛素)或采用3种口服药联合治疗。胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂可用于三线治疗。如基础胰岛素或预混胰岛素与口服药联合治疗控制血糖仍不达标,则应将治疗方案调整为多次胰岛素治疗(基础胰岛素加餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物)。采用预混胰岛素治疗和多次胰岛素治疗时应停用胰岛素促分泌剂。2型糖尿病高血糖治疗路径见图1。

高血糖的药物治疗

口服降糖药物

高血糖的药物治疗多基于纠正导致人类血糖升高的两个主要病理生理改变—胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损。根据作用效果的不同,口服降糖药可分为主要以促进胰岛素分泌为主要作用的药物(磺脲类、格列奈类、DPP-4抑制剂)和通过其他机制降低血糖的药物(双胍类、TZDs、α-糖苷酶抑制剂)。磺脲类和格列奈类直接刺激胰岛β细胞分泌胰岛素;DPP-4抑制剂通过减少体内GLP-1的分解而增加GLP-1浓度并进而促进胰岛β细胞分泌胰岛素;双胍类的主要药理作用是减少肝脏葡萄糖的输出;TZDs的主要药理作用为改善胰岛素抵抗;α-糖苷酶抑制剂的主要药理作用为延缓碳水化合物在肠道内的消化吸收。

糖尿病的医学营养治疗和运动治疗是控制2型糖尿病高血糖的基本措施。在饮食和运动不能使血糖控制达标时应及时采用包括口服药治疗在内的药物治疗。

2型糖尿病是一种进展性的疾病。在2型糖尿病的自然病程中,胰岛β细胞功能随着病程的延长而逐渐下降,胰岛素抵抗的程度变化不大。因此,随着2型糖尿病病程的进展,对外源性的血糖控制手段的依赖逐渐增大。临床上常需要口服药物及口服药和注射降糖药(胰岛素、GLP-1受体激动剂)的联合治疗。

(一)二甲双胍

目前临床上使用的双胍类药物主要是盐酸二甲双胍。双胍类药物的主要药理作用是通过减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖。许多国家和国际组织制定的糖尿病诊治指南中推荐二甲双胍作为2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和药物联合中的基本用药。对临床试验的系统评价显示,二甲双胍可以使HbA1c下降1.0%~1.5%,并可减轻体重。二甲双胍的疗效与体重无关。UKPDS研究结果证明,二甲双胍还可减少肥胖的2型糖尿病患者心血管事件和死亡。在我国伴冠心病的2型糖尿病患者中开展的针对二甲双胍与磺脲类药物对再发心血管事件影响的临床随机分组对照试验结果显示,二甲双胍的治疗与主要心血管事件的显著下降相关。单独使用二甲双胍不导致低血糖,但二甲双胍与胰岛素或胰岛素促泌剂联合使用时可增加低血糖发生的风险。二甲双胍的主要副作用为胃肠道反应。从小剂量开始并逐渐加量是减少其不良反应的有效方法。二甲双胍的疗效不受体重的影响。双胍类药物与乳酸性酸中毒发生风险间的关系尚不确定。双胍类药物禁用于肾功能不全(血肌酐水平男性>132.6μmol/L,女性>123.8μmol/L或GFR<45ml/min)、肝功能不全、严重感染、缺氧或接受大手术的患者。在造影检查使用碘化造影剂时,应暂时停用二甲双胍。

(二)磺脲类药物

磺脲类药物属于胰岛素促泌剂,主要药理作用是通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素,增加体内的胰岛素水平而降低血糖。临床试验显示,磺脲类药物可使HbA1c降低1.0%~1.5%,是目前许多国家和国际组织制定的糖尿病诊治指南中推荐的控制2型糖尿病患者高血糖的主要用药。前瞻性、随机分组的临床研究结果显示,磺脲类药物的使用与糖尿病微血管病变和大血管病变发生的风险下降相关。目前在我国上市的磺脲类药物主要为格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪和格列喹酮。磺脲类药物如果使用不当可导致低血糖,特别是在老年患者和肝、肾功能不全者;磺脲类药物还可导致体重增加。有肾功能轻度不全的患者,宜选择格列喹酮。患者依从性差时,建议每天只需服用1次的磺脲类药物。消渴丸是含有格列本脲和多种中药成分的固定剂量复方制剂。消渴丸的降糖效果与格列本脲相当。与格列本脲相比,消渴丸低血糖发生的风险低,改善糖尿病相关中医症候的效果更显著。

(三)TZDs

TZDs主要通过增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性而降低血糖。目前在我国上市的TZDs主要有罗格列酮和吡格列酮。临床试验显示,TZDs可使HbA1c下降1.0%~1.5%。

TZDs单独使用时不导致低血糖,但与胰岛素或胰岛素促泌剂联合使用时可增加低血糖发生的风险。体重增加和水肿是TZDs的常见副作用,这些副作用在与胰岛素联合使用时表现更加明显。TZDs的使用与骨折和心力衰竭风险增加相关。有心力衰竭(纽约心脏学会NYHA心功能分级Ⅱ级以上)、活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限2.5倍及严重骨质疏松和有骨折病史的患者应禁用本类药物。

(四)格列奈类药物

为非磺脲类胰岛素促泌剂,我国上市的有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈。本类药物主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖,可将HbA1c降低0.5%~1.5%。此类药物需在餐前即刻服用,可单独使用或与其他降糖药联合应用(磺脲类除外)。对在中国2型糖尿病人群中开展的临床研究的系统评价显示,在降低HbA1c方面瑞格列奈优于安慰剂及磺脲类药物,与α-糖苷酶抑制剂、那格列奈、二甲双胍、TZDs相当。对在包括中国人在内的亚洲2型糖尿病人群中开展的临床研究的系统评价显示,在降低HbA1c方面那格列奈的效果优于α-糖苷酶抑制剂,与磺脲类药物相当,与瑞格列奈和米格列奈相当。在我国新诊断的2型糖尿病人群中,瑞格列奈与二甲双胍联合治疗较单用瑞格列奈可更显著地降低HbA1c,但低血糖的风险显著增加。

格列奈类药物的常见副作用是低血糖和体重增加,但低血糖的风险和程度较磺脲类药物轻。格列奈类药物可以在肾功能不全的患者中使用。

(五)α-糖苷酶抑制剂

α-糖苷酶抑制剂通过抑制碳水化合物在小肠上部的吸收而降低餐后血糖。适用于以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者。国内上市的α-糖苷酶抑制剂有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。包括中国人在内的2型糖尿病人群中开展的临床研究的系统评价显示α-糖苷酶抑制剂可以使HbA1c降低0.5%,并能使体重下降。在中国人2型糖尿病人群开展的临床研究结果显示每天服用300mg阿卡波糖的降糖疗效与每天服用1,500mg二甲双胍的疗效相当。α-糖苷酶抑制剂可与双胍类、磺脲类、TZDs或胰岛素合用。

α-糖苷酶抑制剂的常见不良反应为胃肠道反应如腹胀、排气等。从小剂量开始,逐渐加量是减少不良反应的有效方法。单独服用本类药物通常不会发生低血糖,并可减少餐前反应性低血糖的风险;在老年患者中使用无需调整服药的剂量和次数,亦不增加低血糖发生,且耐受性良好。合用α-糖苷酶抑制剂的患者如果出现低血糖,治疗时需使用葡萄糖或蜂蜜,而食用蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖的效果差。

(六)DPP-4抑制剂

D P P-4抑制剂通过抑制D P P-4而减少GLP-1在体内的失活,使内源性GLP-1的水平升高。GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌。目前在国内上市的DPP-4抑制剂有西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀。我国2型糖尿病患者的临床试验显示西格列汀可降低HbA1c 0.7%~0.9%,沙格列汀可降低HbA1c 0.4%~0.5%,维格列汀可降低HbA1c 0.5%,在对比研究中维格列汀与阿卡波糖的降低HbA1c的作用相似,利格列汀可降低HbA1c 0.68%,阿格列汀可降低HbA1c 0.57%~0.68%。需要特别注意的是,DPP-4抑制剂降低HbA1c程度与基线HbA1c水平有一定的关系,即基线HbA1c水平高的降得多一些。单独使用DPP-4抑制剂不增加低血糖发生的风险。DPP-4抑制剂对体重的作用为中性或增加。沙格列汀、阿格列汀不增加心血管病变、胰腺炎及胰腺癌发生的风险。在有肾功能不全的患者中使用西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和维格列汀时,应注意按照药物说明书来减少药物剂量。在有肝、肾功能不全的患者中使用时利格列汀不需要调整剂量。

GLP-1受体激动剂

GLP-1受体激动剂通过激动GLP-1受体而发挥降低血糖的作用。GLP-1受体激动剂以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌,并能延缓胃排空,通过中枢性的食欲抑制来减少进食量。目前国内上市的GLP-1受体激动剂为艾塞那肽和利拉鲁肽,均需皮下注射。GLP-1受体激动剂可有效降低血糖,并有显著降低体重和改善甘油三酯、血压和体重的作用。单独使用GLP-1受体激动剂不明显增加低血糖发生的风险。包括我国2型糖尿病患者在内的临床试验显示利拉鲁肽降低HbA1c的作用与格列美脲相似,体重下降1.8~2.4kg,收缩压下降约3mmHg;艾塞那肽可以使HbA1c降低0.8%,体重下降1.6~3.6kg。GLP-1受体激动剂可以单独使用或与其他口服降糖药联合使用。多项临床研究结果显示,GLP-1受体激动剂在一种口服降糖药(二甲双胍、磺脲类)治疗失效后加用时疗效优于活性对照药物。GLP-1受体激动剂的常见副作用为胃肠道症状(如恶心、呕吐等),主要见于初始治疗时,副作用可随治疗时间延长逐渐减轻。

表7 常用胰岛素及其作用特点

胰岛素

(一)概述

胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段。1型糖尿病患者需依赖胰岛素维持生命,也必须使用胰岛素控制高血糖并降低糖尿病并发症的发生风险。2型糖尿病患者虽不需要胰岛素来维持生命,但当口服降糖药效果不佳或存在口服药使用禁忌时,仍需使用胰岛素,以控制高血糖并减少糖尿病并发症的发生危险。在某些时候,尤其是病程较长时,胰岛素治疗可能是最主要的、甚至是必需的控制血糖措施。

医务人员和患者必须认识到,与口服药相比,胰岛素治疗涉及更多环节,如药物选择、治疗方案、注射装置、注射技术、SMBG、根据血糖监测结果所采取的行动等。与口服药治疗相比,胰岛素治疗需要医务人员与患者间更多的合作,并且需要患者掌握更多的自我管理技能。开始胰岛素治疗后应继续指导患者坚持饮食控制和运动,并加强对患者的教育和指导,鼓励和指导患者进行SMBG并掌握根据血糖监测结果来适当调节胰岛素剂量的技能,以控制高血糖并预防低血糖的发生。开始胰岛素治疗的患者均应通过接受有针对性的教育来掌握胰岛素治疗相关的自我管理技能,了解低血糖发生的危险因素、症状以及掌握自救措施。

根据来源和化学结构的不同,胰岛素可分为动物胰岛素、人胰岛素和胰岛素类似物。根据作用特点的差异,胰岛素又可分为超短效胰岛素类似物、常规(短效)胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素(包括长效胰岛素类似物)和预混胰岛素(包括预混胰岛素类似物)。胰岛素类似物与人胰岛素相比控制血糖的能力相似,但在模拟生理性胰岛素分泌和减少低血糖发生风险方面胰岛素类似物优于人胰岛素(表7)。

(二)胰岛素的起始治疗注意事项

1.1型糖尿病患者在发病时就需要胰岛素治疗,且需终身胰岛素替代治疗。

2.新发病2型糖尿病患者如有明显的高血糖症状、发生酮症或酮症酸中毒,可首选胰岛素治疗。待血糖得到良好控制和症状得到显著缓解后再根据病情确定后续的治疗方案。

3.新诊断糖尿病患者与1型糖尿病鉴别困难时,可首选胰岛素治疗。待血糖得到良好控制、症状得到显著缓解、确定分型后再根据分型和具体病情制定后续的治疗方案。

4.2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上,若血糖仍未达到控制目标,即可开始口服降糖药和胰岛素的联合治疗。一般,经过较大剂量多种口服药物联合治疗后仍HbA1c>7.0%时,即可考虑启动胰岛素治疗。

5.在糖尿病病程中(包括新诊断的2型糖尿病),出现无明显诱因的体重显著下降时,应该尽早使用胰岛素治疗。

6.根据患者具体情况,可选用基础胰岛素或预混胰岛素起始胰岛素治疗。

(1)胰岛素的起始治疗中基础胰岛素的使用

①基础胰岛素包括中效人胰岛素和长效胰岛素类似物。当仅使用基础胰岛素治疗时,保留原有口服降糖药物,不必停用胰岛素促泌剂。

②使用方法:继续口服降糖药治疗,联合中效人胰岛素或长效胰岛素类似物睡前注射。起始剂量为0.2U☒kg-1☒d-1。根据患者空腹血糖水平调整胰岛素用量,通常每3~5天调整1次,根据血糖水平每次调整1~4U直至空腹血糖达标。

③如3个月后空腹血糖控制理想但HbA1c不达标,应考虑调整胰岛素治疗方案。

(2)起始治疗中预混胰岛素的使用

①预混胰岛素包括预混人胰岛素和预混胰岛素类似物。根据患者的血糖水平,可选择每日1~2次的注射方案。当使用每日2次注射方案时,应停用胰岛素促泌剂。

②每日1次预混胰岛素:起始的胰岛素剂量一般为0.2U☒kg-1☒d-1,晚餐前注射。根据患者空腹血糖水平调整胰岛素用量,通常每3~5天调整1次,根据血糖水平每次调整1~4U直至空腹血糖达标。

③每日2次预混胰岛素:起始的胰岛素剂量一般为0.2~0.4U☒kg-1☒d-1,按1:1的比例分配到早餐前和晚餐前。根据空腹血糖和晚餐前血糖分别调整早餐前和晚餐前的胰岛素用量,每3~5天调整1次,根据血糖水平每次调整的剂量为1~4U,直到血糖达标。

④1型糖尿病在蜜月期阶段,可短期使用预混胰岛素每日2~3次注射。预混胰岛素不宜用于1型糖尿病的长期血糖控制。

(3)短期胰岛素强化治疗方案

对于HbA1c>9.0%或空腹血糖>11.1mmol/ L的新诊断2型糖尿病患者可实施短期胰岛素强化治疗,治疗时间在2周至3个月为宜,治疗目标为空腹血糖3.9~7.2mmol/L,非空腹血糖≤10.0mmol/L,可暂时不以HbA1c达标作为治疗目标。胰岛素强化治疗时应同时对患者进行医学营养及运动治疗,并加强对糖尿病患者的教育。胰岛素强化治疗方案包括基础-餐食胰岛素治疗方案(多次皮下注射胰岛素或持续皮下胰岛素输注CSII)或预混胰岛素每天注射2或3次的方案。具体使用方法如下。

①多次皮下注射胰岛素:基础+餐时胰岛素每日1~3次注射。血糖监测方案需每周至少3天,每天3~4点血糖监测。根据睡前和三餐前血糖水平分别调整睡前和三餐前的胰岛素用量,每3~5天调整1次,根据血糖水平每次调整的剂量为1~4U,直到血糖达标。

②每日2~3次预混胰岛素(预混人胰岛素每日2次,预混胰岛素类似物每日2~3次):血糖监测方案需每周至少3天,每天3~4点血糖监测。根据睡前和餐前血糖水平进行胰岛素剂量调整,每3~5天调整1次,根据血糖水平每次调整的剂量为1~4U,直到血糖达标。

③CSII:血糖监测方案需每周至少3天,每天5~7点血糖监测。根据血糖水平调整剂量直至血糖达标。

对于短期胰岛素强化治疗未能诱导缓解的患者,是否继续使用胰岛素治疗或改用其他药物治疗,应由糖尿病专科医生根据患者的具体情况来确定。对治疗达标且临床缓解者,可定期(如3个月)随访监测;当血糖再次升高,即:空腹血糖>7.0mmol/L或餐后2h血糖>10.0mmol/L的患者重新起始药物治疗。

(三)胰岛素的强化治疗方案

1.多次皮下注射胰岛素:在胰岛素起始治疗的基础上,经过充分的剂量调整,如患者的血糖水平仍未达标或出现反复的低血糖,需进一步优化治疗方案。可以采用餐时+基础胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物进行胰岛素强化治疗。使用方法如下:

(1)餐时+基础胰岛素:根据睡前和三餐前血糖的水平分别调整睡前和三餐前胰岛素用量,每3~5天调整1次,根据血糖水平每次调整的剂量为1~4U,直至血糖达标。

图2 2型糖尿病胰岛素治疗路径

开始使用餐时+基础胰岛素方案时,可在基础胰岛素的基础上采用仅在一餐前(如主餐)加用餐时胰岛素的方案。之后根据血糖的控制情况决定是否在其他餐前加用餐时胰岛素。

(2)每日3次预混胰岛素类似物:根据睡前和三餐前血糖水平进行胰岛素剂量调整,每3~5天调整1次,直到血糖达标。

2.CSII:CSII是胰岛素强化治疗的一种形式,需要使用胰岛素泵来实施治疗。经CSII给入的胰岛素在体内的药代动力学特征更接近生理性胰岛素分泌模式。与多次皮下注射胰岛素的强化胰岛素治疗方法相比,CSII治疗与低血糖发生的风险减少相关。在胰岛素泵中只能使用短效胰岛素或速效胰岛素类似物。

CSII的主要适用人群有:1型糖尿病患者、计划受孕和已孕的糖尿病妇女或需要胰岛素治疗的妊娠糖尿病患者、需要胰岛素强化治疗的2型糖尿病患者。

(四)特殊情况下胰岛素的应用

1. 初诊糖尿病患者的高血糖:对于血糖较高的初发2型糖尿病患者,口服药物很难在短期内使血糖得到满意的控制并改善高血糖症状。临床试验显示,在血糖水平较高的初发2型糖尿病患者中,采用短期胰岛素强化治疗可显著改善高血糖所导致的胰岛素抵抗和β细胞功能下降。故新诊断的2型糖尿病伴有明显高血糖或伴有明显高血糖症状时可短期使用胰岛素治疗,在高血糖得到控制和症状缓解后可根据病情调整治疗方案,如改用口服药物或医学营养和运动治疗。应注意加强血糖的监测,及时调整胰岛素剂量,并注意尽量避免低血糖的发生。

2. 围手术期

3. 感染

4. 妊娠

(五)胰岛素注射装置和注射技术

患者可根据个人需要和经济状况选择胰岛素注射装置(胰岛素注射笔[胰岛素笔或特充装置]、胰岛素注射器或胰岛素泵)。

胰岛素注射装置的合理选择和正确的胰岛素注射技术是保证胰岛素治疗效果的重要环节。接受胰岛素治疗的患者应接受与胰岛素注射相关的教育以掌握正确的胰岛素注射技术。

胰岛素注射技术相关的教育内容包括:胰岛素治疗方案、注射装置的选择及管理、注射部位的选择、护理及自我检查、正确的注射技术(包括注射部位的轮换、注射角度及捏皮的合理运用)、注射相关并发症及其预防、选择长度合适的针头、针头使用后的安全处置。

2型糖尿病胰岛素治疗路径见图2。

10.3969/j.issn.1672-7851.2014.07.003

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