临床上该如何使用基于GLP-1的降糖药

早在二十世纪初，人们就发现营养物质摄入后，肠道分泌的某种激素可以刺激胰岛素分泌从而产生降糖作用。1929年，中国学者冯德培、侯祥川、林可胜教授在国际上率先发现并命名了肠抑胃素(enterogastrone)。同年，Zunz和LaBarre教授发现在狗身上应用这种物质后可引发低血糖，进而将该物质命名为“肠促胰素”(incretin)。1969年，Unger和Eisentraut等首先以“肠-胰岛轴”来描述肠道与胰岛之间的关联，提示这样一个系统能够整合从肠道到胰岛细胞之间的营养、神经和激素信号，从而调控胰岛素、胰高血糖素、生长抑素或胰多肽的分泌。

人体内主要有两种肠促胰素：葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)和GLP-1。肠促胰素引起的胰岛素分泌能力约占全部胰岛素分泌量的50%～70%，而且肠促胰素刺激胰岛素分泌的作用具有葡萄糖浓度依赖的特点，故在调节血糖的同时，引起低血糖的风险很低。GIP主要由十二指肠和空肠近端的K细胞分泌，与胰腺β细胞上的特异性受体结合，促进胰岛素分泌。但2型糖尿病患者的循环GIP水平正常或升高，同时GIP对β细胞的促胰岛素分泌作用显著降低，对α细胞也没有作用，因而限制了其临床应用。GLP-1由回肠和结肠的L细胞分泌，可发挥葡萄糖依赖性促进胰岛素的合成和分泌、抑制β细胞凋亡、抑制胰高糖素分泌、减轻体重等生理作用。

GLP-1具有多重作用机制

GLP-1通过与其广泛存在于器官上的特异受体相结合，从而发挥相应的作用（见图1）。目前明确存在GLP-1受体的器官包括胰岛细胞、胃肠、肺、脑、肾脏、下丘脑、心血管系统等。另外，肝脏、脂肪组织和骨骼肌也可能存在GLP-1受体。GLP-1通过刺激胰岛素前体基因表达而合成胰岛素，也可以通过抑制胰岛α细胞释放胰高糖素而降低血糖。临床前研究发现，GLP-1对胰腺的作用还包括保护β细胞、增加β细胞量(可能是通过促进β细胞分化、增殖、抑制细胞凋亡通路)。

GLP-1除了对胰腺作用外，还通过与存在于其他脏器上的特异受体结合发挥胰腺外作用：1）作用于胃肠道，延缓胃排空和肠道蠕动的作用，并可以抑制胃酸和五肽胃泌素分泌，从而减少餐后血糖波动和减轻体重；2）作用于中枢神经系统，发挥抑制食欲、增加饱腹感等作用，从而达到减少摄食的作用；3）作用于心血管系统，降低收缩压、改善心肌缺血和心肌收缩功能；4）作用于肝脏，抑制肝脏葡萄糖生成、降低肝酶、降低血脂、改善肝功能；5）增加肥胖者的钠排泄、减少H+分泌、降低肾小球高滤过，从而对肾脏可能起到保护作用。

基于GLP-1的两类药物

目前临床可用的有GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂两类药物。

GLP-1受体激动剂通过模拟天然GLP-1激活GLP-1受体而发挥作用，且不容易被DPP-4快速降解，延长了半衰期，增加了活性GLP-1在体内的浓度。GLP-1受体激动剂主要通过外源性补充GLP-1使体内GLP-1水平达到药理浓度而发挥作用，降糖效果显著，HbAlc降幅约0.8%～1.5%。目前，中国上市的GLP-1受体激动剂有短效GLP-1受体激动剂艾塞那肽(商品名百泌达)和长效人GLP-1类似物利拉鲁肽(商品名诺和力)。根据降糖作用时间可把GPL-1受体激动剂分为短效和长效制剂，短效制剂对延迟胃排空作用较强，餐后血糖降低明显，长效制剂对延迟胃排空作用较弱，但通过刺激胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌，对空腹血糖降低明显。短效制剂有艾塞那肽，每天注射两次；利司那肽，每天一次。长效制剂有利拉鲁肽，每天一次；艾塞那肽周制剂，每周一次；阿必鲁肽，每周一次；dulaglutide，每周一次。

DPP-4抑制剂通过阻止DPP-4酶降解体内GLP-1，使得GLP-1在生理浓度范围内有一定程度的升高，其降低HbAlc幅度约为0.4%～1.0%。目前在中国已上市的DPP-4抑制剂有西格列汀(商品名捷诺维)、沙格列汀(商品名安立泽)、维格列汀(商品名佳维乐)、利格列汀(商品名欧唐宁)和阿格列汀(商品名尼欣那)。

临床应用

GLP-1受体激动剂

GLP-1受体激动剂不但具有显著的降糖效果，而且低血糖发生率低，还兼具降低体重、收缩压和改善血脂紊乱的作用。

临床疗效 艾塞那肽和利拉鲁肽均需皮下注射。包括我国2型糖尿病患者在内的临床试验显示艾塞那肽可以使HbAlc降低0.8%，利拉鲁肽的疗效和格列美脲相当。

适应证 适用于成人2型糖尿病患者，详见表1。

?

不良反应 主要为恶心、呕吐、腹泻、消化不良、食欲下降、低血糖等。罕见的不良反应包括胰腺炎、皮疹等。详细信息请参考说明书。

注意事项 ①不能替代胰岛素，不适用于1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒的治疗。②严重胃肠道疾病患者、妊娠期和哺乳期妇女以及儿童不推荐使用。③使用中有少数急性胰腺炎病例报道，应当告知患者急性胰腺炎的特征性症状。如果怀疑发生了胰腺炎，应该立即停用。④在与磺脲类药物合用时低血糖发生率升高，适当减少磺脲类药物的剂量可减少低血糖风险。在联合使用GLP-1受体激动剂与磺脲类药物时，应告知患者在驾驶或操作机械时采取必要措施防止发生低血糖。⑤艾塞那肽有罕见肾功能改变报告，不推荐艾塞那肽用于终末期肾病或严重肾功能不全(肌酐清除率＜30ml/min)的患者；利拉鲁肽由于经验有限，不推荐利拉鲁肽用于肾脏终末期患者。⑥利拉鲁肽在纽约心脏病学会(NYHA)分级I–Ⅱ级的充血性心力衰竭的患者中的治疗经验有限，尚无在Ⅲ–Ⅳ级充血性心力衰竭患者中的应用经验。⑦利拉鲁肽不得用于有甲状腺髓样癌(MTC)既往史或家族史患者以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患者(MEN2)。

禁忌证 禁用于对该类产品活性成分或任何其他辅料过敏者。

DPP-4抑制剂

临床疗效 国内注册研究的主要疗效见表2。需要注意的是DPP-4抑制剂降低HbAlc程度与基线HbAlc水平有一定的关系，即基线HbAlc水平高的降低幅度明显。

适应证 适用于成人2型糖尿病患者的血糖控制，详见表1。

不良反应 主要有鼻咽炎、头痛、上呼吸道感染、低血糖等，低血糖的发生率比磺脲类低。其他一些很少见的不良反应有超敏反应、血管神经性水肿、肝酶升高、腹泻、咳嗽、淋巴细胞绝对计数降低等。详细信息请参考说明书。

?

注意事项 ①不能用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者；不推荐用于妊娠期、哺乳期妇女以及儿童。②在肾功能不全患者中的应用：a．西格列汀通过肾脏代谢，用于中、重度肾功能不全及需要透析的终末期肾病的患者时需要根据肌酐清除率调整剂量。b．维格列汀在中度或重度肾功能不全患者或需要接受血液透析治疗的终末期肾脏疾病(ESRD)患者中的应用经验有限，因此不推荐此类患者使用。C．沙格列汀在轻度肾功能不全的患者中无需调整剂量。中重度肾功能不全的患者应将剂量调整为2.5mg，每日1次。在重度肾功能不全的患者中临床研究经验有限，因此不推荐使用。d．利格列汀极少经过肾脏排泄，在不同程度肾功能不全的患者中使用，均不需要调整剂量。e．阿格列汀在中度肾功能受损患者中使用剂量为推荐剂量减半，重度肾功能受损或终末期肾功能衰竭患者中使用剂量为推荐量的四分之一。推荐在开始使用阿格列汀前评估肾功能并定期复查。③在肝功能不全患者中的应用：a．西格列汀用于轻度或中度肝功能不全的患者，不需要进行剂量调整；尚无严重肝功能不全患者使用的临床经验。b．维格列汀不推荐用于开始给药前血清谷丙转氨酶或谷草转氨酶大于正常上限3倍的患者；罕见有肝功能障碍(包括肝炎)报告，需要进行定期检测肝酶；对于用药中发生肝酶异常者，在肝功能检测恢复正常后，不建议重新使用。c．沙格列汀用于中度肝功能不全的患者时需谨慎，不推荐用于重度肝功能不全的患者。d．利格列汀在不同程度肝功能不全的患者中使用，均不需要调整剂量。e．阿格列汀在肝功能检查结果异常的患者中应慎重使用。如果患者报告发生可能提示肝损伤的症状，迅速进行肝功能检查。如果患者出现具有临床意义的肝酶升高，和肝功能检查异常结果持续或恶化，应停用阿格列汀。如果未发现引起肝功能检查异常的其他原因，不要在此类患者中再次使用阿格列汀。④超敏反应：a．西格列汀在上市后发现有严重超敏反应，包括过敏反应、血管性水肿和剥脱性皮肤损害，包括Stevens–Johnson综合征。如怀疑发生超敏反应，应停止使用。b．维格列汀和沙格列汀在对猴子进行的毒理学研究中，出现四肢皮肤的损伤报告，尽管未在临床中观察到皮肤损伤的发生率升高，但在合并有糖尿病皮肤并发症的患者中经验有限。建议观察皮肤病变，如水疱、皮疹或溃疡等情况。c.阿格列汀在上市后发现严重皮肤不良反应，如怀疑发生严重过敏反应，停用阿格列汀。d．沙格列汀和阿格列汀上市后有报告严重超敏反应(包括速发过敏反应和血管性水肿)。如果疑有沙格列汀严重超敏反应，则停止使用，评估是否还存在其他可能的原因，并改用别的方案治疗糖尿病。e．利格列汀治疗的临床研究中报告的其他不良反应有高敏反应(如荨麻疹、血管性水肿、局部皮肤剥脱或支气管高敏反应)。⑤沙格列汀及维格列汀含有乳糖，罕见的半乳糖不耐受遗传疾病、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖–半乳糖吸收不良患者不得服用。⑥维格列汀和沙格列汀在纽约心功能分级(NYHA)为I–Ⅱ级的充血性心力衰竭的患者中经验有限，此类患者中慎用；尚未在Ⅲ–Ⅳ级充血性心力衰竭的患者中进行临床试验，不推荐在此类患者中使用。⑦药物相互作用：西格列汀在与磺脲类药物合用时低血糖风险增加，需适当减少磺脲类药物的剂量。利格列汀在与胰岛素、磺脲类合用时低血糖风险增加，需适当减少胰岛素和磺脲类药物的剂量。沙格列汀的代谢主要由CYP3A4/5介导，其主要代谢产物也是DPP-4抑制剂，抑制活性作用是沙格列汀的二分之一。因此，CYP3A4/5强抑制剂和强诱导剂能改变沙格列汀及其代谢物的药代动力学。与强效CYP3A4/5抑制剂(如酮康唑、阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素)合用时，应将沙格列汀的剂量限制为2．5mg/d。

禁忌证 已知对药物或药物中任何一成分过敏者禁用。

总结

基于GLP-1的降糖药物弥补了传统降糖药物治疗中的一些不足之处。目前GLP-1受体激动剂艾塞那肽和利拉鲁肽在国内均被批准可在一种口服药(二甲双胍或磺脲类)治疗失效后开始使用，艾塞那肽还可在二甲双胍与磺脲类联合治疗失效后开始使用。这为我国2型糖尿病患者降糖治疗提供了一种新的选择。

DPP-4抑制剂均为口服制剂，使用方便，已有报告阿格列汀和沙格列汀对CVD的长期安全性良好，胃肠道不良反应少。目前DPP-4抑制剂在国内被批准用于单药或与二甲双胍或磺脲类联合治疗。综上所述，作为新一类2型糖尿病的治疗药物，基于 GLP-1的降糖药物为临床控制糖尿病提供了新的治疗手段。数、腰围及臀围的测定，同时了解产后血糖的恢复情况，建议所有GDM妇女产后行OGTT，测定空腹及服糖后2h血糖水平，并按照2014年ADA的标准明确有无糖代谢异常及其种类，见表6。有条件者建议检测血脂及胰岛素水平，至少每3年进行1次随访（E级证据）。

表6 非孕期血糖异常的分类及诊断标准（2014年ADA标准）

建议对糖尿病患者的子代进行随访以及健康生活方式的指导，可进行身长、体质量、头围、腹围的测定，必要时检测血压及血糖。

参加本指南撰写及讨论的专家组成员：杨慧霞（北京大学第一医院）、徐先明（上海交通大学附属第一人民医院）、王子莲（中山大学附属第一医院）、孙伟杰（北京大学第一医院）、胡娅莉（南京大学医学院附属鼓楼医院）、陈伟（中国医学科学院北京协和医院）、吴红花（北京大学第一医院）、魏玉梅（北京大学第一医院）

参加本指南讨论的专家组成员：马润玫（昆明医科大学第一附属医院）、贺晶（浙江大学医学院附属妇产科医院）、刘兴会（四川大学华西第二医院）、范玲（首都医科大学附属北京妇产医院）、胡继芬（福建医科大学附属第一医院）、王晨虹（深圳市妇幼保健院）、王蕴慧（中山大学附属第二医院）、刘彩霞（中国医科大学附属盛京医院）陈叙（天津市中心妇产科医院）、肖梅（湖北省妇幼保健院）、张眉花（山西省妇幼保健院）、马玉燕（山东大学齐鲁医院）、陈丹青（浙江大学医学院附属妇产科医院）、崔世红（郑州大学第三附属医院）、李光辉（首都医科大学附属北京妇产医院）、金镇（中国医科大学附属盛京医院）程蔚蔚（上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院）、孙丽洲（南京医科大学附属第一医院）、王谢桐（山东省立医院）、袁荣（深圳市妇幼保健院）、漆洪波（重庆医科大学附属第一医院）、范建霞（上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院）