生长激素治疗儿童生长激素缺乏症32例临床观察

宋娟 朱锦渊 黄秀娟 张清华 杨翠萍

世界卫生组织在2000年的调查中发现发展中国家儿童矮小症的患病率为32.5%，而在上海市的城郊两区调查的6～18岁儿童，出现矮小症的患病率为3.26%[1]。而生长激素缺乏是导致儿童矮小症常见的原因，约占1/5。因此随着人们对儿童健康问题的关注，对生长激素缺乏的治疗也成为焦点之一。自1985年问世的基因工程合成人生长激素以来，国外已普遍用于治疗儿童GHD。目前基因重组人生长激素（rhGH）用于治疗GHD，其促进患儿身高增长的效果已被公认[2]。本文对其临床疗效及安全性进行探讨，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 32 例病例均选自2010年7月-2012年12月在佛山市顺德区妇幼保健院儿童保健门诊确诊为原发性GHD病例、且常规注射重组人生长激素治疗满1 个疗程（6个月）的患儿，其中男20 例，女12 例，年龄6.2～14.6 岁，平均（10.3±3.8）岁。

1.2 病例选择标准

1.2.1 遴选GH激发试验患儿标准 (1)身高低于正常参考值减2 SD（或低于第3 个百分位数）者。（2）骨龄（BA，测定方法采用Greulich-Pyle标准图谱判断）低于实际年龄2 岁以上者：身高增长率在第25 百分位数（按骨龄计）以下者，即：<2 岁儿童为<7 cm/年；4～5 岁至青春期儿童<5 cm/年；青春期儿童<6 cm/年[3]。（3）均处于青春发育前期(Tanner分期Ⅰ期)。（4）智力正常，与年龄相称。（5）排除其他矮小疾病。

1.2.2 GH激发试验方法 患儿全部进行两项激发试验：第1 d：清晨在患儿安静、清醒的状态下进行，空腹抽取静脉血1 次。精氨酸按0.5 g/kg（不超过30 g）用注射用水配成5%的溶液，30 min静滴完，分别于30、60、90 min各抽取静脉血1 次。第2 d：在同样情形下患儿1 次口服左旋多巴10 mg/kg(不超过500 mg),采血时间同上；共抽血8 次[3]。生长激素检测采用全自动化学发光免疫分析仪检测。全部病例均常规在病房操作，能及时检测患儿的呼吸、脉搏和血压，发现问题及时处理，可以避免严重不良后果。同时嘱儿童在试验前注意休息和睡眠充足。不在患其他疾病期间试验。

1.2.3 全面体格检查 全部病例诊治前后均进行全面体检，临床排除遗传代射性疾病和染色体畸变；治疗前行头部CT，排除颅内器质性病变；GH激发试验前血清T3、T4及TSH均正常；肝肾功能及血尿常规心电图也均正常。

1.2.4 试验判定标准 GH峰值在药物刺激试验过程中<5 ng/ml为生长激素完全性缺乏（GHD），介于5～10 ng/ml为生长激素部分缺乏（pGHD），>10 ng/ml属正常。当两项药物试验结果均不正常时，确诊为生长激素缺乏症（GHD）[3]。

1.3 治疗方法

1.3.1 GH治疗 患者经确诊后，由家长自行在家中为患儿注射重组人生长激素注射液（重组人生长激素注射液(赛增Jintropin)，生产单位：长春金赛药业有限责任公司，批准文号：国药准字S 20050024，规格：15 IU/5 mg/3 ml/瓶)治疗，剂量为0.1 IU/(kg·d)，每晚睡前大腿中部1/2 的外、前侧面皮下注射1次[6]，疗程6 个月。药物注射方法均要求统一由发育儿科住院部护士（指定专人）教授、指导家长操作1～2 周后方可自行注射。

1.3.2 营养管理 为防止患儿用药期间营养不良导致对生长发育的影响，全部病例治疗前后均不定期给予家长营养知识指导，发放自行编写的学龄前期、学龄期及青少年期营养指导手册（根据卫生部发布的2007 版《中国0～6 岁儿童膳食指南》及《中国居民膳食指南及平衡膳食宝塔》手册编写），详细讲解，指导家长认真学习，帮助患儿提供均衡营养，从而为患儿今后的成长过程提供基础保障。

1.3.3 心理咨询 心理咨询作为整体治疗的一部分，选择有专业知识的心理辅导人员在治疗前后对家长及患儿进行早期心理干预，以保证他们的心理、行为发育能顺利进行，帮助他们改善自卑及其他负性情绪，提高自尊和健康相关的生活质量，为其创造一个生长发育期健康的身心环境。

1.4 随访观察方法 （1）在本科室儿保门诊由专人专尺于治疗前后1、2、3、6 个月晨9 时测量身高3 次，取平均值，行自身对照，正常身高标准均参考《中国0～18 岁儿童青少年生长图表》正式出版身高为准；（2）观察身高（Ht）、身高年增长速率、身高标准差积分（HtSDS）），且观察治疗后3、6 个月时骨成熟的情况；（3）治疗3 个月和6 个月后予评定骨龄，骨龄变化(ΔBA)/实际年龄变化(ΔCA)。

1.5 安全性指标：包括患儿心电图、生命体征、肝肾功能、血清T3、T4和TSH等血生化检查、影像学及异常临床症状的观察。

1.6 统计学方法 采用SPSS 19.00 统计学软件进行分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，进行筛选基线值比较时采用配对t检验。对于多组间两两比较用方差分析。

2 结果

2.1 32例患儿身高增长情况变化 治疗3、6 个月后，其身高增长量表现出良好的生长，比治疗前明显增加。而在进行与治疗前的比较中，身高（Ht）、身高标准差积分（HtSDS）和身高年增长速率结果，差异具有显著性意义（F=6.12、113.45、23.61，P<0.01）(见表1、表2)。

表1 不同时点GHD治疗前后患儿生长疗效指标观测（±s）

表1 不同时点GHD治疗前后患儿生长疗效指标观测（±s）

注：与治疗前相比，aP<0.01

观察时间点 身高（cm） 身高年增长速率（cm/year） 身高标准差积分治疗前 108.1±12.1 2.6±0.9 -4.61±1.36治疗后3 个月 113.2±13.1 a 15.8±4.9 a -3.76±1.52 a治疗后6 个月 116.5±14.1 a 13.6±3.2 a -3.36±1.59 a F值 6.12 113.45 23.61

表2 不同时间点GHD患儿在治疗后生长疗效指标的变化情况（±s）

表2 不同时间点GHD患儿在治疗后生长疗效指标的变化情况（±s）

注：aP<0.01

治疗后时间点 身高年增长量（cm） 身高年增长速率（cm/year） 身高标准差积分3 个月～治疗前 4.1±1.2 13.2±4.9 a 0.71±0.36 6 个月～治疗前 6.9±2.1 11.2±3.8 1.21±0.55

2.2 接受治疗后患儿的骨成熟情况 治疗前实际年龄的BA明显高于治疗前，BA/CA=0.49±0.21。而在经过了3、6 个月的治疗后，根据行X线片检查后的骨龄评估，ΔBA/ΔCA结果分别是(1.02±0.48)，(1.05±0.68)。治疗前后比较，F=5.42，P<0.05，差异具有统计学意义，说明治疗后ΔBA/ΔCA上升。且根据结果可知道骨龄没加速发展，说明重组人生长激素没有明显促进骨龄的快速增长。

2.3 安全性指标 rhGH治疗26 例生长激素缺乏症患儿后，无严重的不良反应。治疗期间，主要的不良反应为治疗3 个月时，4 例患儿出现甲状腺功能下降，经服用左甲状腺素钠片（优甲乐）治疗2 个月后复查甲状腺功能恢复正常。治疗5 个月时2 例患者出现谷草转氨酶、甘油三酯及碱性磷酸酶轻度升高，未予以治疗自行好转。眼睑出现浮肿者1 例，3 d后自行缓解。5 例患儿rhGH注射部位局部皮肤出现了硬结、潮红肿痛及过敏性皮疹，持续3～6 d后自行好转。治疗期间所有患儿血尿常规、电解质四项、肾功能、三餐血糖、及心电图等结果均正常，无头痛、下肢水肿、跛行等不良反应。

3 讨论

生长激素缺乏症是因为多种原因导致的垂体前叶分泌及合成缺乏，可以是部分或完全缺乏，也可能是因为异常的结构及受体缺陷等导致患儿的生长发育障碍的疾病[4]。GH治疗的首要目标是达到正常的成年身高，其次为在儿童期达到正常身高。GH的疗效受到多种因素的影响[5]，例如最早治疗时的骨龄、年龄及是否青春发育期等。有学者表明rhGH替代治疗应从婴儿期开始，可使身高接近正常水平[6]。

本组32 例患儿治疗中有患者出现甲状腺功能下降，可能是因为加快了生长速度，需求量大，所以治疗期间要动态监测。而经过rhGH的治疗患儿，身高获得明显改善，相对治疗前而言，指标都出现了增加。就患儿身高而言，3 个月的平均身高增长4.1 cm，6 个月的平均身高增长为6.9 cm，其身高年增长速率也较治疗前明显增高。而通过观察患儿BA/CA也发现，经3 个月的治疗后，其比值明显增加，并趋于正常。治疗期间出现的不良反应常见的有：注射部位局部症状及血生化的轻度异常，皆能短时间内自行缓解，且治疗期间生命体征、心电图等检查无异常，提示rhGH治疗安全性高。因为本研究观察时间较短，仅为6 个月，如能进行更长时间的治疗与随访，将能提供更多长期使用rhGH治疗GHD疗效及安全性的依据。

本研究结果表明，rhGH治疗GHD，疗效确切，可以使患儿身高增长，疗效显著及安全性高，值得继续推广和研究。

[1]蒋建飞,刘萍,宋文辉,等.儿童矮小症45 例病因和治疗分析[J].临床和实验医学杂志,2011,10(16):1269-1271.

[2]王德芬,王伟.生长激素与生长激素治疗[M].上海:上海科学技术文献出版社,1998:33-43.

[3]中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组.矮身材儿童诊治指南[J].中华儿科杂志,2008,46:428-430.

[4]Lanes R,Soros A,Cunezier P,et al,Growth hoenmone deficiency,low levels of adiponectin,and unfavorable plasma lipid and lipoproteins[J].J paediatr,2006,149(3):324-329.

[5]对特发性身材矮小儿童诊断和治疗的共识声明.生长激素研究学会,Lawson Wilkins,儿科内分泌学会及欧洲儿科内分泌学会专题研讨会纪要[J].中华内分泌代谢杂志,2009,25(1):101-102.

[6]Buler G.Indications for growth hormone therapy[J].Pacdiatrics and Child health,2007,17(9):356-360.