塞来昔布纳米混悬剂的制备工艺研究

段立鸣

【摘要】目的：研究塞来昔布纳米混悬剂制备工艺。方法 采用高压均质法制备塞来昔布纳米混悬剂，制备产品，并考察产品的形态、粒径分布和Zeta 电位。结果 塞来昔布纳米混悬剂外观良好，粒径均一边缘清晰，平均粒径216.3±30.2nm，多分散系数0.219±0.022，Zeta电位为-35.3±3.1 mV。结论 采用高压均质法制备塞来昔布纳米混悬剂的工艺简单可行。

【关键词】塞来昔布；纳米混悬剂；高压均质

【中图分类号】R722.12 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2014）04-0163-02

塞来昔布（CXB）是一种非甾体类抗炎药，主要用于治疗急、慢性骨关节炎，类风湿性关节炎[1]。CXB在水中溶性较差，其溶解度约5μg/mL，溶出度差是影响其体内吸收的关键因素，是导致生物利用度低的主要原因。故通过药剂学手段改善药物的溶解性，对提高药物在体内的吸收有重要意义。

纳米混悬剂主要针对难溶性药物开发的一种新剂型，近年来成为研究的热点，该剂型以少量表面活性剂或高分子材料做稳定剂、由纳米级药物颗粒组成的多相分散体系。纳米混悬剂颗粒小，比表面积大，使药物的与消化道接触面积增大，且可延长胃肠道滞留时间，减少食物对生物利用度的影响，提高口服生物利用度。

1 仪器与材料

高压均质机（加拿大ATS工业系统有限公司）；高速剪切机（IKA）；流化床包衣设备（重庆精工制药机械有限责任公司）；电位分析仪（英国马尔文仪器公司）；电子天平（梅特勒托利多）。

塞来昔布（江苏正大清江制药有限公司，批号：130614，99.6%）；水为纯化水，其余均为药用级辅料。

2 方法与结果

2.1 塞来昔布纳米混悬剂基本制备工艺

将处方量的塞来昔布粉末（5 g）分散到含有稳定剂的适量溶液中，转速20 000 rpm高速剪切10 min，即得到微米级混悬液；初级混悬液经高压均质机进一步减小粒径，考察均质压力、循环次数对制剂粒径分布的影响。

研究结果可知所得塞来昔布纳米混悬剂粒径分布均匀，可用于下一步研究。

2.3 塞来昔布纳米混悬剂优化

2.3.1 稳定剂种类筛选

本研究以HPMC、HPC、PVPK30、P80、SDS作为稳定剂，制备塞来昔布纳米混悬剂，以纳米混悬剂粒径、多聚分散系数（PdI）、Zeta电位为评价指标，考察稳定剂对塞来昔布纳米混悬剂稳定性的影响。

研究结果可知，单独使用单一稳定剂都不能有效地降低纳米混悬剂的粒径和，不能有效增加纳米粒子的稳定性，联合使用表面活性剂（SDS）与高分子聚合物（HPMC、HPC、PVPK30）可显著降低纳米混悬剂的粒径，所得混悬液粒径均一，分布范围窄。本研究选用HPMC（0.5%）+SDS（0.05%）作为稳定剂，进行下一步考察。

2.3.2 均质压力对粒径的影响

按照“2.1”项下方法制备微米级混悬液；将制备好的初级混悬液分别于400、800、1200 bar及1800 bar的压力下均质10次，以纳米混悬剂粒径、多聚分散系数（PdI）为评价指标，筛选出制备塞来昔布纳米混悬剂合适的均质压力。

由实验结果可知，实验条件下，随着均质压力的增加，塞来昔布纳米混悬剂粒径逐渐减小，多分散指数也呈现减小的趋势。当均质压力达到1200 bar时，纳米混悬剂粒径变化不明显，均质压力进一步增加粒径变化不显著，故均质压力确定为1200 bar。

2.3.3 均质次数对粒径的考察

按照“2.1”项下方法制备微米级混悬液；将制备好的初级混悬液于1200 bar的压力下分别均质4、8、12、16次，以纳米混悬剂粒径、多聚分散系数（PdI）为评价指标，考察均值次数对塞来昔布纳米混悬剂的影响。

实验结果可知，随着均质次数的增加，纳米混悬剂粒径逐渐减小，当均质次数大于12次时，粒径基本保持200 nm，纳米混悬剂粒径趋于稳定，因此本文确定高压均质的次数为12次。

2.4塞來昔布纳米混悬剂制备方法验证

按照上述方法制备塞来昔布纳米混悬剂，观察混悬剂的形态，测定混悬剂的粒径及其分布，称取塞来昔布粉末10 g分散到含有HPMC（0.5%）+SDS（0.05%）稳定剂的200 ml溶液中，采用高速剪切机分散制备塞来昔布初混悬液，调节转速20000 rpm，剪切10 min，将制备好的初级混悬液于1200 bar的压力下均质12次，即得到塞来昔布纳米混悬剂。平行制备3批样品。

2.4.1 纳米混悬剂粒径及Zeta电位测定

采用粒度分析仪测定纳米混悬液的粒径分布、电位分析仪测定Zeta电位。实验结果可知，塞来昔布纳米混悬剂平均粒径在216.3±30.2nm，PdI为0.219±0.022，说明塞来昔布纳米混悬剂分散体系粒径分布比较均匀；Zeta电位为-35.3±3.1 mV。

2.4.2 扫描电镜观察

用毛细管取少量塞来昔布纳米混悬液在玻璃板上，用注射用水将纳米混悬液稀释，待水自然挥发干燥后，在15 kV电压下电子显微镜扫描。

扫描电镜照片显示，塞来昔布纳米粒子外观整齐，粒度分布较为均匀。

3讨论

纳米混悬液的制备过程中需要加入稳定剂来降低固-液表面自由能，避免聚集和熟化，常用的稳定剂包括一些表面活性物质以及一些高分子化合物[2-3]。在均质过程中，高分子化合物一般很快分散并吸附在纳米粒的表面形成一层类似于膜的结构，可以提供空间位阻作用，离子型稳定剂则可以产生静电斥力，两者共同作用可以有效避免粒子间的相互聚集作用。根据预试验，作者选择了稳定效果较好的HPLC和SDS作为稳定剂，制备了较为稳定，粒径分布较为均一的纳米混悬剂。

参考文献

[1] 丁坚. 塞来昔布治疗骨关节炎和类风湿性关节炎的有效性、耐受性和安全性—随机对照试验的系统回顾[J]. 国外医学（骨科学分册）， 2003， 24（1）： 67-68.

[2] 曹露晔， 闫晶超， 王玉生， 谢黛， 杜敏. 蓝萼甲素固体脂质纳米粒的制备及理化性质研究[J]. 中国药房， 2008， 19（9）： 666-668.

[3] 耿叶慧， 杨丽， 张瑜， 游劲松. 吡喹酮固体脂质纳米粒的制备及其理化性质研究[J]. 中国药房， 2007， 18（28）： 2197-2199.