浅谈多发性骨髓瘤的实验室诊断

王华国

摘要：多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）是浆细胞的恶性肿瘤。骨髓瘤细胞在骨髓内克隆性增殖，引起溶骨性骨骼破坏；骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白，正常的多株免疫球蛋白合成受抑，本周蛋白随尿液排出；常伴有贫血，肾衰竭和骨髓瘤细胞髓外浸润所致的各种损害。我国MM发病率约为1/10万，低于西方工业发达国家（约4/10万）。发病年龄大多在50～60岁之间，40岁以下者较少见，男女之比为3：2。

关键字：机制；血象；骨髓

【中图分类号】R73-3 【文献标识码】A 【文章编号】1672-8602（2014）08-0112-01

1 病因和发病机制

1.1 病因不明。有学者认为人类8型疱疹病毒（humanherpesvirus-8，HHV-8）参与了MM的发生。骨髓瘤细胞起源于B记忆细胞或幼浆细胞。细胞因子白介素-6（IL-6）是促进B细胞分化成浆细胞的调节因子。进展性MM患者骨髓中IL-6异常升高，提示以IL-6为中心的细胞因子网络失调导致骨髓瘤细胞增生。

1.2 髓外浸润 器官肿大如淋巴结、肾和肝脾肿大。

2 骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白（M蛋白）引起的全身紊乱

2.1 感染是导致死亡的第一位原因。因正常多株免疫球蛋白产生受抑及中性粒细胞减少，免疫力低下，容易发生各种感染，如细菌性肺炎和尿路感染，甚至败血症。病毒感染以带状疱疹多见。

2.2 高黏滞综合征血清中M蛋白增多，尤以IgA易聚合成多聚体，可使血液黏滞性过高，引起血流缓慢、组织淤血和缺氧。耳鸣、手指麻木、冠状动脉供血不足、慢性心力衰竭等患者可发生意识障碍。

2.3 出血倾向鼻出血、牙龈出血和皮肤紫癜多见。

2.4 淀粉样变性和雷诺现象少数患者，尤其是IgD型，可发生淀粉样变性，常见舌肥大、腮腺肿大、心脏扩大、腹泻便秘、皮肤苔藓样变、外周神经病变以及肝肾功能损害等。如M蛋白为冷球蛋白，则引起雷诺现象。

3 肾功能损害

为仅次于感染的致死原因。临床表现有蛋白尿、管型尿和急、慢性肾衰竭。急性肾衰竭多因脱水、感染、静脉肾盂造影等引起。

4 实验室和其他检查

4.1 血象 贫血可为首见征象，多属正常细胞性贫血。血片中红细胞排列成錢串状（缗钱状叠迭），可伴有少数幼粒、幼红细胞。血沉显著增快。晚期骨髓瘤细胞在血中大量出现，形成浆细胞白血病。

4.2 骨髓 异常浆细胞大于10%，并伴有质的改变。该细胞大小形态不一。细胞浆呈灰蓝色，有时可见多核（2～3个核），核内有核仁1～4个，核旁淡染区消失，胞浆内可有少数嗜苯胺蓝颗粒，偶见嗜酸性球状包涵体或大小不等的空泡。核染色质疏松，有时凝集成大块，但不呈车轮状排列。自骨压痛处穿刺，可提高阳性率。骨髓瘤细胞免疫表型为CD38↑+、CD56↑+，80%的骨髓瘤患者IgH基因重排阳性。

4.3 血液生化检查

4.3.1 单株免疫球蛋白血症的检查

4.3.1.1 蛋白电泳：骨髓瘤细胞克隆产生分子结构相同的单株免疫球蛋白或轻链片段。因此血清或尿液在蛋白电泳时可见浓而密集的染色带，扫描呈现基底较窄单峰突起的M蛋白。

4.3.1.2 固定免疫电泳：可确定M蛋白的种类并对骨髓瘤进行分型：①IgG型骨髓瘤约占52%，IgA型占21%，轻链型骨髓瘤约占15%。IgD型少见，IgE型及IgM型极罕见。②伴随单株免疫球蛋白的轻链，不是κ链即为λ链。③约1%的患者血清或尿中无M蛋白，称为不分泌型骨髓瘤。少数患者血中存在冷球蛋白。免疫电泳发现重链（γ、α及μ）是诊断重链病的重要证据。

4.3.1.3 血清免疫球蛋白定量测定；显示M蛋白增多，正常免疫球蛋白减少。

4.4 血清β↓2微球蛋白和血清白蛋白β↓2微球蛋白由浆细胞分泌，与全身骨髓瘤细胞总数有显著相关性。血清白蛋白量与骨髓瘤生长因子IL-6的活性呈负相关。均可用于评估肿瘤负荷及预后。

4.5 C-反应蛋白（CRP）和血清乳酸脱氢酶（LDH）LDH与肿瘤细胞活动有关，CRP和血清IL-6呈正相关，故可反映疾病的严重程度。

4.6 尿和肾功能90%患者有蛋白尿，血清尿素氮和肌酐可增高。约半数患者尿中出现本周蛋白。本周蛋白的特点：①由游离轻链κ或λ构成，分子量小，可在尿中大量排出。②当尿液逐渐加温至45～60℃时，本周蛋白开始凝固，继续加热至沸点时重新溶解，再冷至60℃以下，又出现沉淀。③尿蛋白电泳时出现浓集区带。

5 诊断与鉴别诊断

诊断MM主要指标为：①骨髓中浆细胞3>30%；②活组织检查证实为骨髓瘤；③血清中有M蛋白：IgG>35g/L，IgA>20g/L或尿中本-周蛋白>1g/24h。次要指标为：①骨髓中浆细胞10%～30%；②血清中有M蛋白，但未达上述标准；③出现溶骨性病变；④其他正常的免疫球蛋白低于正常值的50%。诊断MM至少要有一个主要指标和一个次要指标，或者至少包括次要指标①和②的三条次要指标。明确MM诊断后应根据固定免疫电泳的结果按M蛋白的种类行MM分型诊断。

6 MM须与下列病症鉴别；

6.1 MM以外的其他浆细胞病

6.1.1 巨球蛋白血症因骨髓中浆细胞样淋巴细胞克隆性增生所致，M蛋白为IgM，无骨质破坏，与IgM型多发性骨髓瘤不同。

6.1.2 意义未明的单株免疫球蛋白血症（MGUS）单株免疫球蛋白一般少于10g/L，且历经数年而无变化，既无骨骼病变，骨髓中浆细胞不增多。血清β↓2微球蛋白正常。个别在多年后转化为骨髓瘤或巨球蛋白血症。

6.1.3 继发性单株免疫球蛋白增多症偶见于慢性肝炎、自身免疫病、B细胞淋巴瘤和白血病等；这些疾病均无克隆性骨髓瘤细胞增生。

6.1.4 重链病免疫电泳发现γ、α或μ重链。

6.1.5 原发性淀粉样变性病理组织学检查时刚果红染色阳性。

6.2 反应性浆细胞增多症可由慢性炎症、伤寒、系统性红斑狼疮、肝硬化、转移癌等引起。反应性浆细胞一般不超过15%且无形态异常，免疫表型为CD38↑+、CD56↑-且不伴有M蛋白，IgH基因重排阴性。

6.3 引起骨痛和骨质破坏的疾病如骨转移癌，老年性骨质疏松症、肾小管性酸中毒及甲状旁腺功能亢进症等，因成骨过程活跃，常伴血清碱性磷酸酶升高。如查到原发病变或骨髓涂片找到成堆的癌细胞将有助于鉴别。

确立多发性骨髓瘤的诊断和免疫球蛋白分型诊断后，应按国际分期系统（ISS）进行分期（表6-11-1），为判断预后和指导治疗提供依据。有肾功能损害者归入B组，肾功能正常者为A组。

参考文献：

[1] 侯建.多发性骨髓瘤及相关疾病.上海科学技术出版社.2002 。

[2] 甚至向.血液肿瘤学.北京.人民卫生出版社.2003