慢性乙型肝炎患者血清甲状腺相关物质和IL-6检测及其临床意义*

李菊兰，苏智军，余雪平

·病毒性肝炎·

慢性乙型肝炎患者血清甲状腺相关物质和IL-6检测及其临床意义*

李菊兰，苏智军，余雪平

目的研究慢性乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus，HBV）感染者血清甲状腺激素、抗甲状腺自身抗体及白细胞介素（interleukin，IL）-6水平变化及其临床意义。方法选取健康对照者18例、慢性乙型肝炎（CHB）患者65例和乙型肝炎肝硬化患者34例，应用电化学发光法分别检测并比较血清甲状腺激素水平、促甲状腺激素（TSH）、抗甲状腺相关抗体及IL-6水平。结果CHB患者抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb）、抗促甲状腺激素受体抗体（TRAb）和IL-6水平分别为（9.5±5.6）KIU/L、（42.5±218.7）KIU/L、（1.5±0.7）IU/L和（6.6±12.6）pg/mL，在肝硬化患者分别为（9.5±8.6）KIU/L、（47.6±101.5）KIU/L、（2.2±1.7）IU/L和（15. 8±25.5）pg/mL，均显著高于正常组[分别为（4.4±5.6）KIU/L、（7.7±18.3）KIU/L、（0.8±0.8）IU/L和（2.8±2.0）pg/mL，P＜0.05]，而CHB和肝硬化患者血FT3分别为（2.4±0.5）ng/L和（2.4±0.6）ng/L，均显著低于对照组[（2.9±0.2）ng/L，P＜0.05]；肝硬化患者TRAb和IL-6水平分别为（2.2±1.7）IU/L和（15.8±25.5）pg/mL，明显高于CHB患者[（1. 5±0.7）IU/L和（6.6±12.6）pg/mL，P＜0.05]，而TT3和TT4水平分别为（0.8±0.3）nmol/L和（5.4±1.9）nmol/L，显著低于CHB患者[（1.3±0.3）nmol/L和（8.0±2.2）nmol/L，P＜0.05]。结论联合检测慢性HBV感染者血清甲状腺激素、抗甲状腺自身抗体及IL-6水平对病情评价和预后判断有一定的临床价值。

慢性乙型肝炎；乙型肝炎肝硬化；甲状腺激素；抗甲状腺自身抗体；白细胞介素-6

肝脏参与了甲状腺激素的生成、排泄和外周脱碘，在甲状腺激素的代谢过程中起着重要的作用。因而，当肝功能损害时甲状腺激素水平会发生不同程度的变化。血清白细胞介素（interleukin，IL）-6是有多种生物活性的细胞因子，在肝脏免疫病理损伤中起着重要作用[1]。到目前为止，关于HBV感染者体内甲状腺激素及IL-6水平变化的相关研究较多，而对机体抗甲状腺自身抗体的研究则较少。本文检测了乙型肝炎和肝硬化患者抗甲状腺自身抗体的变化，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料2010年7月～2012年7月我科门诊及住院的CHB患者65例，男性49例，女性16例；年龄13～61岁，平均年龄（32.7±10.3）岁。乙型肝炎肝硬化患者34例，男性24例，女性10例；年龄25～79岁，平均年龄（49.6±13.7）岁。诊断均符合2005年中华医学会肝病学分会和感染病学分会联合修订的《慢性乙型肝炎防治指南》[2]，排除合并其它病毒性肝炎、甲状腺疾病、心脏病、肺部疾病、恶性肿瘤和妊娠者。无手术、无服用激素类药物、无严重应激及感染病史。另选18例健康体检者，男性11例，女性7例；年龄21～47岁，平均年龄（28.7±7.6）岁。

1.2 甲状腺激素、抗甲状腺自身抗体和IL-6的检测采用全自动化学发光免疫分析仪（UniCel DxC 800，美国Beckman公司）及配套试剂检测血清总三碘甲状腺原氨酸（Total triiodothyronine，TT3）、总甲状腺素（Total thyroxine，TT4）、游离三碘甲状腺原氨酸（Free triiodothyronine，FT3）和游离甲状腺素（Free thyroxine，FT4）及促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）；采用全自动化学发光分析仪（Cobas e 601，瑞士Roche公司）及专用试剂检测血清抗甲状腺过氧化物酶抗体（Thyroid peroxidase antibody，TPOAb）、抗促甲状腺激素受体抗体（Thyroidstimulatinghormone receptor antibody，TRAb）、抗甲状腺球蛋白抗体（Thyroglobulin antibody，TGAb）和IL-6。

2 结果

2.1 各组血清抗甲状腺自身抗体、甲状腺激素和IL-6水平比较见表1。

表1 各组血清抗甲状腺自身抗体、甲状腺激素和IL-6水平（±s）的比较

表1 各组血清抗甲状腺自身抗体、甲状腺激素和IL-6水平（±s）的比较

与正常组比，①P＜0.05；与肝硬化组比，②P＜0.05

3 讨论

近年来研究发现，许多非甲状腺疾病均可导致甲状腺功能异常，临床上称为“非甲状腺疾病综合征（Non thyroidal illness syndrome，NITS）”，即“低T3综合征或甲状腺机能正常的病态综合征”，该综合征反映了各种急、慢性疾病时甲状腺激素水平的改变[3]。肝脏在甲状腺激素的合成、转化和灭活过程中起着重要的作用。因此，在慢性肝病时会出现甲状腺激素合成、转化、灭活等功能障碍，导致“下丘脑-垂体-甲状腺轴”的调节功能异常，从而引起血清甲状腺激素水平的变化。

在生理情况下，肝脏是甲状腺激素代谢的重要场所，是TT4脱碘成TT3的主要部位，80%～90%的TT3来源于TT4转化，5＇-脱碘酶参与该转化过程。5＇-脱碘酶主要分布于肝细胞内质网、肾脏原生质膜和甲状腺。在严重肝病时该酶类活性减弱，使TT4转化为TT3减少，从而使血清TT3水平降低。血清TT3、TT4的水平还与甲状腺结合球蛋白（Thyroid binding globulin，TBG）水平及TT3和TT4与TBG的结合力有关。在慢性肝病时，TBG合成功能受损导致TT4向TT3转化发生障碍，从而进一步使TT3水平下降。此外，血循环中存在甲状腺激素结合抑制因子，此种抑制因子可使TBG等结合蛋白与甲状腺激素的结合能力受抑制，从而使T4水平低下[4]，而经细胞内脱碘生成TT3的作用受抑制亦使TT3水平下降。本研究发现，TT3水平在CHB患者中明显低于正常对照组，而肝硬化组则较CHB组进一步下降，提示随着CHB病情的发展，TT3水平也同时下降，故血清TT3水平可作为预测肝脏疾病时肝功能状态的一项指标。

本研究还显示，CHB患者TT4较正常人及肝硬化患者升高，可能由于CHB患者肝脏病变主要以肝细胞炎症为主，不存在大量肝细胞坏死及严重肝细胞功能障碍，故甲状腺激素合成量及血浆TBG水平基本正常，同时由于这些患者存在5＇-脱碘酶活力减弱，致TT4转化为TT3减少，使血清TT3水平下降，TT4水平升高。

CHB和乙型肝炎肝硬化患者血TSH虽然有变化，但与对照组比较差异无统计学意义，临床上也未出现甲状腺功能减退的症状，说明CHB和乙型肝炎肝硬化患者血清甲状腺激素水平的变化与真正的甲状腺功能低下不同，可能是机体保护性代谢机制所造成[5]。

有人[6]报道，慢性丙型肝炎患者血抗甲状腺自身抗体阳性。本研究发现，慢性HBV感染者TPOAb、TGAb和TRAb均显著高于正常对照组，提示HBV感染者也存在自身免疫功能的紊乱，从而产生抗甲状腺自身抗体。目前，多项研究表明，细胞免疫介导的肝损害在HBV的致病过程中发挥着重要的作用[7～9]。因此，HBV感染后机体自身免疫功能发生紊乱，可能导致TPOAb、TGAb和TRAb阳性。TPOAb和TGAb在桥本病致病中起重要作用[10]，而TRAb是针对促甲状腺素受体的自身抗体，与Graves病和自身免疫性甲状腺功能减退症的发病密切相关[11]，因而机体感染HBV后是否可诱导甲状腺疾病的发生尚待进一步研究。

IL-6也称B细胞分化因子，是一种多功能细胞因子，是T细胞诱导炎症产生的早期始动因素，与肝脏局部炎症反应有关。HBV感染机体后形成的免疫复合物可刺激单核巨噬细胞，促使其分泌IL-6，参与肝脏炎性损伤过程。国外文献[3]报道，许多细胞因子尤其是IL-6在NTIS的发病机制中起着重要的作用。此外，有研究发现，静脉注射IL-6给健康人体可产生NTIS的特征性变化即短暂的血清T3水平的降低[12]。本研究发现，IL-6水平与TT3和FT3呈负相关。因此，IL-6作为炎症促发因子在CHB和乙型肝炎肝硬化患者甲状腺激素分泌异常的机制中起着非常重要的作用，且与疾病严重程度密切相关。有文献[13]报道，患者肝组织炎症活动度越重，血清IL-6水平越高，尤以中、重度肝损害患者升高明显。肝损伤程度越严重，IL-6水平升高越明显，而TT3和FT3则下降越明显。IL-6水平与TGAb和TRAb呈正相关，提示HBV感染时，IL-6与抗甲状腺自身抗体的产生存在着密切的关系。大量研究表明IL-6是某些自身免疫性疾病发生的关键炎症因子[14]。体外实验证实IL-6可诱使甲状腺上皮细胞MHC-Ⅱ异常表达，提呈抗原给B淋巴细胞，同时抑制性T淋巴细胞功能本身缺陷，导致TRAb、TGAb和抗甲状腺微粒体抗体（TMA）等自身抗体的产生[15]。

血清TT3和FT3水平越低，IL-6、TGAb和TRAb升高越明显，预示着病情越严重。

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（收稿：2013-07-23）

（校对：陈从新）

Serum thyroid-related substances and interleukin-6 levels in patients with chronic hepatitis B and liver cirrhosis

Li Julan，Su Zhijun，Yu Xueping.
Department of Infectious Disease，the First Hospital，Affiliated to Fujian Medical University，Quanzhou 362000，Fujian Province，China

ObjectiveTo investigate serum thyroid hormones，anti-thyroid autoantibodies and interleukin（IL）-6 levels and its clinical significance in patients with chronic hepatitis B virus（HBV）infection.MethodsEighteen healthy persons，65 patients with chronic hepatitis B（CHB）and 34 patients with hepatitis B liver cirrhosis were included in this study，and serum levels of thyroid hormones，anti-thyroid autoantibodies and IL-6 were determined by electrochemiluminescence.ResultsThe serum levels of anti-thyroid peroxidase antibody（TPOAb），anti-thyroglobulin antibody（TGAb），anti-thyroid stimulating hormone receptor antibody（TRAb）and IL-6 in patients with CHB were（9.5±5.6）KIU/L，（42.5±218.7）KIU/L，（1.5±0.7）IU/L，and（6.6±12.6）pg/mL，respectively，and in cirrhotic patients were（9.5±8.6）KIU/L，（47.6±101.5）KIU/L，（2.2±1.7）IU/L and（15.8±25.5）pg/mL，respectively，all of which were significantly higher than those in normal controls[（4.4±5.6）KIU/L，（7.7±18.3）KIU/L，（0.8±0.8）IU/ L and（2.8±2.0）pg/mL，respectively，P＜0.05]，while FT3 in patients with CHB and cirrhotics were（2.4±0.5）ng/L and（2.4±0.6）ng/L，respectively，significantly lower than that in normal controls[（2.9±0.2）ng/L，P＜0.05]；Serum TRAb and IL-6 levels in cirrhotic group were（2.2±1.7）IU/L and（15.8±25.5）pg/mL，respectively，significantly higher than that in patients with CHB[（1.5±0.7）IU/L and（6.6±12.6）pg/mL，respectively，P＜0.05]，while serum TT3 and TT4 levels in cirrhotic group were（0.8±0.3）nmol/L and（5.4±1.9）nmol/L，respectively，significantly lower than those in CHB group[（1.3±0.3）nmol/L and（8.0±2.2）nmol/L，respectively，P＜0.05].ConclusionDetection of serum thyroid hormon－es，anti-thyroid autoantibodies and IL-6 in patients with chronic HBV infection is of clinical significance in evaluation of the disease progress andprognosis.

Chronic hepatitis B；Liver cirrhosis；Thyroid hormones；Anti-thyroid autoantibodies；Interleukin 6

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.01.014

2013年度福建省卫生厅青年基金资助课题（2013-1-45）；2013年度福建医科大学非附属医院科研专项基金项目（FZS13829Y）；2012年度泉州市科技计划项目（2012Z11）

362000福建省泉州市福建医科大学附属泉州市第一医院感染病科

李菊兰，女，25岁，硕士研究生。主要从事病毒性肝炎的基础与临床研究。E-mail：494609874@qq.com

苏智军，E-mail：su2366@sina.com