中青年甲亢患者血清PINP、β-CTx与骨密度关系分析

陈 玮，徐 将，陈 超，祝 捷，王计艳，吴玉洁，董 林，杨光伟，邢学农

随着双能X线骨密度仪(Dual-energy X-ray Absorptiometry，DXA)及骨代谢标志物的运用，临床研究显示毒性弥漫性甲状腺肿(甲亢)患者体内过量甲状腺激素除引起高代谢症候群、神经兴奋性增强外，还易发生骨矿物质代谢紊乱与骨质疏松症。组织学检查发现，甲亢时骨吸收面扩大，破骨细胞活性增强，骨小梁变细，骨皮质变薄，孔隙增多，导致皮质及小梁骨骨量丢失，引起骨质疏松症［1］。该研究通过观察中青年甲亢患者血清I型前胶原氨基端前肽(type I procollagen N-terminal propeptide，PINP)及I型胶原羧基端肽(c-terminal telopeptide region of collagen type 1，β-CTx)的变化特点以及这些变化与游离三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、游离甲状腺激素(free thyroxine，FT4)、促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)及骨密度(bone mineral density，BMD)的关系，进一步分析甲亢患者骨代谢情况。

1 材料与方法

1.1 病例资料 甲亢组为2011～2012年安徽医科大学附属省立医院内分泌科确诊的中青年甲亢患者150例，其中男40例，女(未绝经)110例;年龄26～50(33.64±9.11)岁。筛选标准:患者均有典型的甲状腺毒症临床表现，且甲状腺功能指标、碘摄取率检查均符合甲亢诊断;无吸烟史，无肝肾疾病、风湿系统疾病、糖尿病或其他内分泌疾病病史，无服用钙剂、维生素D制剂及激素史。对照组60例，男16例，女(月经正常)44例;年龄 25～49(34.91±5.62)岁，均来自我院健康体检者。

1.2 方法

1.2.1 人体参数测量 受试者均于次晨空腹条件下测定身高、体重，计算体重指数(body mass index，BMI)= 体重/身高2。

1.2.2 BMD 测定 使用 DXA(LUNAR，Prodigy)测量受试者桡骨全部、L2～4、股骨颈的BMD，参数以骨矿面密度(g/cm2)表示。机器精确度变异系数为1%，每天开机后使用质控体模进行自检，并有专业人员测量。根据国际骨质疏松基金会(IOF)对年轻成人骨质疏松症诊断标准［2］分组:健康青年人以Z值为标准，均为骨量正常(Z＞－2.0)。所有中青年甲亢患者均以T值为标准，其中甲亢组分为骨量正常组(ON组:T＞－1.0)，骨量减少组(OD组:－2.5＜T≤－1.0)，骨质疏松组(OP组:T≤－2.5)。

1.2.3 实验室检查 受试者均于清晨空腹静脉采血，及时分离血清贮存于－80℃冰箱中待测。用ELISA法测定受试者PINP、β-CTx(上海源叶生物有限公司);用化学发光法测定甲亢患者的FT3、FT4及TSH;用自动生化分析仪(日本日立公司)测定钙(Ca)、磷(P)。

表1 两组一般资料及PINP、β-CTx比较(±s)

表1 两组一般资料及PINP、β-CTx比较(±s)

与对照组比较:＊＊P ＜0.01

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1.3 统计学处理 采用SPSS 17.0软件进行分析。TSH以中位数表示，余参数均以±s表示，3组均数比较应采用t检验，3组中位数比较采用秩和检验;两变量间相关性采用直线相关分析。

2 结果

2.1 甲亢组与对照组一般资料及生化指标比较甲亢组与对照组年龄、BMI、男/女比例差异无统计学意义，甲亢组Ca、PINP及β-CTx均显著高于对照组(P＜0.01)。见表1。

2.2 甲亢组与对照组各部位BMD比较 甲亢组桡骨、L2～4及股骨颈BMD均明显低于对照组(P＜0.05)，骨质疏松患病率明显高于对照组(P＜0.05)。见表2。

表2 甲亢组与对照组各部位BMD及骨质疏松患病率的比较(±s)

表2 甲亢组与对照组各部位BMD及骨质疏松患病率的比较(±s)

与对照组比较:*P＜0.05

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2.3 甲亢各组间PINP、β-CTx、甲状腺功能指标及病程、年龄、性别比例比较 甲亢患者OP、OD及ON 3组间PINP、β-CTx及甲状腺功能指标均存在差异性，病程、年龄、性别比例之间的差异性无统计学意义;3组间两两比较发现OP组与ON组比较，PINP、β-CTx、FT3、FT4明显升高(P ＜0.01)，OP 与 OD 组比较，PINP、β-CTx、FT3明显升高(P ＜0.01)，OD 组PINP、β-CTx高于ON组(P＜0.01)，而TSH在ON、OD、OP 3组间逐渐减低，两两比较后差异有统计学意义(P＜0.01)。见表3。

2.4 甲亢患者PINP、β-CTx与其他参数的相关性分析 将PINP、β-CTx分别与甲状腺功能的各项指标(FT3、FT4及TSH)及3个部位BMD进行相关分析，结果显示甲亢患者PINP、β-CTx分别与FT3、FT4呈正相关(P＜0.05)，与TSH及前臂BMD呈负相关(P＜0.05)。见表4。

3 讨论

骨代谢标志物分为骨形成和骨吸收两大类，血清 PINP(s-PINP)［3］和 CTx(s-CTx)［4］为 IOF 推荐的较敏感指标。为避免因性激素减少而导致的骨质疏松症干扰，该研究对象均为中青年患者。

Ⅰ型胶原是唯一存在骨与软骨中的胶原类型，占骨基质的90%以上。总Ⅰ型前胶原延长肽在成骨细胞中合成，其羧基和氨基端分别向两端延伸，形成前Ⅰ型胶原前体，包括PICP和PINP，主要反映Ⅰ型胶原的合成速率及骨转换情况，升高提示合成速率加快，骨转换活跃。研究［3］表明PINP在血循环中较稳定，且与其他指标有较好相关性，为判断骨形成的较敏感指标。有研究［5］显示Graves病伴骨质疏松患者血清PINP明显升高，本实验结果与此相同。提示中青年甲亢患者成骨细胞活性增强，骨形成增加，与此同时这些患者BMD未见改善，表明中青年甲亢骨转换加快，骨吸收大于骨形成，为高转换型骨质疏松。

在骨吸收过程中，破骨细胞降解I型胶原，降解产物主要分子片段是CTx，而β-CTx的敏感性、特异性和准确性均较高［6－7］，是更特异的反映骨吸收状态的指标［8］。本研究结果显示甲亢组 β-CTx明显增高，且随着其逐步增高骨量逐渐减少，提示中青年甲亢破骨细胞功能增强，骨吸收率明显增加，骨质疏松患病机会增大。甲亢引起破骨细胞活性增加可能为:过量甲状腺激素直接或间接作用于破骨细胞引起骨吸收增加［9－10］，也可通过刺激细胞因子(如IL-6、TNF-α)产生，作用于破骨细胞引起其活性增强［11］。TSH水平降低也是破骨细胞活性增强的重要因素［12］，甲亢患者TSH水平降低，对破骨细胞前体细胞的抑制作用减弱，破骨细胞数增加活性增强，骨吸收大于骨形成，导致骨质疏松［13］。

表3 甲亢各组间PINP、β-CTx及甲状腺功能指标的比较(±s)

表3 甲亢各组间PINP、β-CTx及甲状腺功能指标的比较(±s)

与ON 组比较:＊＊P ＜0.01;与OD 组比较:△△P ＜0.01

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表4 PINP、β-CTx与其他参数的相关性(r)

该研究中青年甲亢血清钙明显高于对照组，为骨吸收增加骨脱Ca所致，也可能与甲亢时同时存在甲旁亢趋势有关［14］。甲状腺激素还可干扰活性维生素D的生成、促使胃肠蠕动过快，营养物质及Ca的吸收减少，使沉积于骨基质的Ca减少［15］。

DXA是目前诊断骨质疏松的金标准，Karga et al［16］一项横断面研究发现，女性甲亢患者在诊断初期或治疗后的3年内BMD均明显低于正常对照组。本研究发现中青年甲亢患者3个部位BMD均减少，尤其前臂BMD减少最明显。该研究中青年甲亢骨质疏松发生率为27%，与文献［17］报道10%以上相符。甲亢伴骨质疏松组FT3、FT4更高，TSH更低，提示垂体－甲状腺轴功能紊乱参与了骨质疏松的发生发展过程［18］。既往有研究［19－20］显示 PINP 及 β-CTx与BMD呈显著负相关，但该研究 PINP及 β-CTx仅与前臂BMD有负相关性，推测前臂BMD减少可能为甲亢骨代谢异常的特征性表现。甲亢影响前臂BMD的机制尚不明确，可能与甲状腺激素更多影响皮质骨的代谢有关［21－23］。

综上所述，该研究通过检测血清PINP和β-CTx发现，中青年甲亢患者骨转换增快，骨吸收大于骨形成，BMD显示存在骨量丢失。进一步相关分析表明甲状腺激素及促甲状腺激素的变化是导致骨转换加快的重要因素，且前臂骨受累最明显。PINP及β-CTx与甲状腺激素及前臂BMD均有良好相关性，PINP及β-CTx联合BMD检测可更准确的反映中青年甲亢患者骨代谢情况，为临床尽早诊治中青年甲亢骨质疏松提供依据。

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