初始低剂量氨氯地平与替米沙坦或复方阿米洛利联合降压疗效的比较

雷 蔚，莫新玲，谢福生，刘 琼，廖发荣

我国有2亿多的高血压人群和越来越多的高血压易患人群。美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会第7次报告［1］、2010年中国高血压指南［2］和 2007 年的欧洲高血压指南［3］均指出，大多数高血压患者需要两种或两种以上的降压药联合治疗可达到标准血压。2009年欧洲高血压指南明确指出降压药物联合治疗是提高现阶段血压控制达标率最重要的途径，可作为多数高血压患者的首选治疗方案。临床资料［4］显示，超过60%的高血压患者至少两种以上抗高血压药物联合治疗才能使血压控制达标。心脏终点试验研究［5］显示分别仅有15%和9%的高血压患者在接受单一钙拮抗药或β受体阻断药后达到目标血压。该研究以钙离子拮抗剂(氨氯地平)为基础，联合血管紧张素受体拮抗剂(替米沙坦)或利尿剂(复方阿米洛利)对原发性高血压患者进行3年干预治疗，比较两种降压效果。

1 材料与方法

1.1 病例资料 2008年9月～2011年9月，入选桂林医学院附院就诊的轻、中度原发性高血压患者55例。入选标准:同时具备以下4项条件者方可进入研究:① 原发性高血压患者;② 年龄50～79岁［A组:(61.96±7.46)岁;B组:(60.81±7.42)岁］;③伴有一项或一项以上心血管病危险因素;④有签署知情同意书的能力。心血管病危险因素排除标准:有以下情况之一者不入选。继发性高血压、急性心脑血管事件发作、伴有严重肝或肾脏疾病、伴有严重的心肌病、风湿性心脏病、先天性心脏病、有不稳定心型绞痛、恶性肿瘤、痛风、正在服用避孕药或有可能妊娠的妇女、对研究药物有过敏反应者、对研究药物有明确禁忌证者、正在参加其他临床试验者、不宜长期随访或依从性差者、主管医师认为不宜参加临床研究。该研究通过医学伦理委员会审查，入选患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 导入期 初筛患者进入导入期，停用降压药2周，导入期第2周门诊复查，坐位血压水平19～24 kPa和(或)12～15 kPa的进入导入期。

1.2.2 随机 随机号码由统计专家用计算机程序产生;按2×2析因方式分配。根据随机号将入选患者分为低剂量氨氯地平(2.5 mg/d，苏州东瑞制药有限公司)+复方阿米洛利(半片/d，苏州东瑞制药有限公司)组或氨氯地平+替米沙坦(40 mg/d，苏州东瑞制药有限公司)组，其中血总胆固醇水平4.0～6.1 mmol/L的患者随机分为他汀调脂治疗组(辛伐他汀10 mg/d)或常规处理组。常规处理:患者低盐低脂饮食，每日盐量≤6 g/d。

1.2.3 降压治疗 患者被随机分配到联合降压治疗用氨氯地平+复方阿米洛利组或氨氯地平+替米沙坦组。前者初始用氨氯地平2.5 mg/d和复方阿米洛利半片/d(半片含阿米洛利1.25 mg，氢氯噻嗪12.5 mg)，每日1次。后者初始用氨氯地平2.5 mg/d和替米沙坦40 mg/d，每日1次。随机后第2、4、8周门诊各随访1次，根据血压目标及耐受性调整药品及剂量，8周血压未达标的可加其他合适的降压药。见表1。

表1 不同降压方案

1.3 观察指标

1.3.1 观察指标 用药后3年内进行随访，每次随访定时(上午8～10时)。观察指标包括:血压、心率、实验室检查(尿酸、血脂、空腹血糖、肌酐、电解质、心肌酶、肝功能)。

1.3.2 血压检测 每次随访在同一时间(上午8～10时)由固定医师使用欧洲高血压指南推荐的电子血压计测坐位血压，测量前安静休息10 min以上，袖带置于左手臂肘上3 cm，血压计与心脏在同一水平面上。连续测血压3次，每次间隔1 min，取后2次血压平均值。

1.3.3 心率检测 电子血压计测量血压的同时获得心率。

1.4 疗效判断 按1997年4月全国心血管会议修订标准评定。显效:舒张压(diastolic blood pressure，DBP)＜12 kPa且较基线值降低≥1.3 kPa，或与基线值相比降低≥2.6 kPa;有效:DBP＜12 kPa但较基线值降低＜1.3 kPa，或与基线值相比降低1.3～2.6 kPa;无效:未达到以上标准。以显效和有效合并计算总有效率。若为单纯收缩期高血压，收缩压(systolic blood pressure，SBP)＜19 kPa为显效;SBP较基值线降低≥4 kPa为有效;未达上述标准为无效。按2010年中国高血压指南推荐的血压达标标准计算达标率。一般高血压患者血压＜19/12 kPa，糖尿病或慢性肾病患者血压＜17/11 kPa，老年患者SBP＜20 kPa，若能耐受，还可进一步降低。

1.5 统计学处理 采用SPSS 17.0统计软件进行分析。数据以±s表示，计数资料运用例数(率)表示。两组计量资料间的比较采用两个独立样本t检验，计数资料间的比较采用χ2检验，单向有序资料采用秩和检验。

2 结果

2.1 患者临床基线特征 共随机治疗原发性高血压患者55例，随机分配到氨氯地平+复方阿米洛利联合治疗组28例(A组)，氨氯地平+替米沙坦联合治疗组27例(B组)。比较两种不同联合降压治疗方案的原发性高血压患者的基线资料，两组之间在性别、年龄、高血压治疗、危险因素、辛伐他汀的服用、体重指数(body mass index，BMI)、腰围、心率、DBP、SBP、尿酸、总胆固醇、高密度胆固醇(high density lipoprotein，HDL)、低密度胆固醇(low density lipoprotein，LDL)、三酰甘油、空腹血糖、钾、肌酸激酶(creatine kinase，CK)、丙氨基酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)水平上差异均无统计学意义。两组患者基线临床特征相似，说明随机分配良好，两组数据具有可比性。见表2。

2.2 两组患者治疗前后血压、心率 两组患者在治疗1、2、3年的DBP、SBP、脉压均较自身基线值降低(P＜0.05)，并且两组降压的效果相似(P＞0.05);以血压＜19/12 kPa作为达标标准，两组患者第1年血压达标率A组比B组高19%，第2、3年血压达标率A组比B组高4.1%、0.1%;心率与同组基线值比较，两组患者治疗1、2、3年心率保持平稳(P＞0.05)。见表3。

3 讨论

本研究显示氨氯地平联合复方阿米洛利或联合替米沙坦均能降低原发性高血压患者的DBP、SBP和脉压，两组药物降压幅度相近。两组患者第1年血压达标率B组比A组低19%，即第1年氨氯地平联合替米沙坦的血压达标率远低于氨氯地平联合复方阿米洛利的血压达标率，第2、3年血压达标率B组比A组低4.1%、0.1%;结果提示氨氯地平联合复方阿米洛利或联合替米沙坦都是对原发性高血压患者有效的联合治疗，积极降压、不良反应较少，经治疗2年后基本可以使血压的控制率达70%以上，与文献［6］报道一致。

我国为高盐饮食地区，高盐饮食对钙拮抗剂的降压作用影响较小。研究［7－9］显示以钙离子拮抗剂为基础的两种或两种以上的降压药物治疗原发性高血压患者，可明显降低脑卒中事件。本研究显示氨氯地平联合替米沙坦与联合复方阿米洛利虽然在第2年和第3年的血压达标率相似，但在第1年氨氯地平联合复方阿米洛利的血压达标率远高于氨氯地平联合替米沙坦的血压达标率，换言之，氨氯地平联合复方阿米洛利或联合替米沙坦最终的降压效果相似，并且在第3年，氨氯地平联合复方阿米洛利组的尿酸和血糖均较基线值有所下降，因此在我国经济欠发达地区，氨氯地平联合复方阿米洛利的效价比更高，可做为首选。由于该研究收集病例数量有限，并且3年以后氨氯地平联合替米沙坦与联合复方阿米洛利的血压达标率是否依然相似，还需进一步研究。

表2 高血压患者基线临床特征［n(%)，±s］

表2 高血压患者基线临床特征［n(%)，±s］

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表3 两组患者治疗前后血压水平［n(%)，±s］

表3 两组患者治疗前后血压水平［n(%)，±s］

与同组基线值比较:*P＜0.05

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高血压需要终身服药治疗，高血压治疗的长期依从性对控制血压及防治并发症来说非常重要。最近一项纳入85 000例患者的研究［10］显示，患者治疗依从性与处方的降压药物数量呈反比，采用1种降压药治疗的患者坚持服药率为77.2%，采用2种药物治疗则降至69.7%。因此对于采用联合治疗的患者，应关注其对治疗的依从性。单片复方制剂(single pill combination，SPC)由于配伍合理，简化了治疗方案，减少了患者服药的数量，有助于提高患者的依从性。2007年一项纳入9个研究中的20 242例患者的荟萃分析［11］显示，采用SPC治疗可较自由药物联合显著提高患者依从性26%。2010年一项纳入15个研究中的32 331例患者的荟萃分析［12］显示，采用SPC降压治疗较自由药物联合显著提高患者依从性21%。氨氯地平+复方阿米洛利或氨氯地平+替米沙坦联合治疗，除提高降压疗效外，还减少了踝部水肿等不良反应［13］。因此建议将氨氯地平+复方阿米洛利或氨氯地平+替米沙坦做成SPC，提高患者依从性，有助于临床应用过程中长效平稳降压，帮助患者早期安全达标，并且可减少不良反应的发生率，这对于我国的原发性高血压防治具有积极的意义。

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［13］王 文，马丽媛，刘明波，等.初始低剂量氨氯地平加替米沙坦或复方阿米洛利联合治疗对高血压患者血压控制率的阶段报告［J］.中华心血管病杂志，2009，37(8):701 －7.