他克莫司致不良反应67例文献分析

孙雨平,史国兵,樊蓉,李想,宋娟

(1.沈阳军区总医院药剂科,沈阳 110840;2.沈阳药科大学药学院药学系,沈阳 110016)

·药物不良反应与不良事件·

他克莫司致不良反应67例文献分析

孙雨平1,2,史国兵1,樊蓉1,李想1,宋娟2

(1.沈阳军区总医院药剂科,沈阳 110840;2.沈阳药科大学药学院药学系,沈阳 110016)

目的 了解器官移植术后应用他克莫司所致不良反应的总体情况,分析其临床特征和影响因素,以促进临床合理用药。方法检索2000年至2013年维普数据、中国知网数据库、万方数据库等收载的国内期刊,检索到器官移植术后他克莫司致不良反应的文献42篇,对其中记载详细具体的67例病例资料进行统计、分析。结果他克莫司所致不良反应67例中,涉及神经系统毒性28例(占41.8%),血糖异常12例(占17.9%),电解质紊乱10例(占14.9%),肝、肾及血液系统损伤分别为5,4,4例。其中神经系统不良反应预后最差(死亡3例,较严重后遗症2例)。他克莫司不良反应多发生在移植术后1周至3个月内(45例,占67.2%),与该阶段他克莫司血药浓度偏高和药物相互作用密切相关。结论他克莫司个体差异大,易受血药浓度、联合用药、机体病理状态等因素的影响而发生不良反应,不良反应可累及多脏器或系统。用药期间应定期监测血浆他克莫司浓度和相关生化指标,警惕不良反应发生,及时调整用药,保证他克莫司应用的有效性和安全性。

他克莫司;不良反应;文献分析

随着他克莫司在临床应用日益广泛,其不良反应(adverse drug reaction,ADR)相关报道也逐渐增加。笔者通过检索2000年至2013年国内文献,统计67例详细记载他克莫司ADR的案例报道,并对其进行分析讨论,旨在了解近十年来他克莫司在国内应用中ADR的临床特征及相关因素,从而为提高临床药物治疗的安全性和有效性提供参考。

1 资料与方法

以“他克莫司/FK506”“不良反应/ADR”等为主题词,检索2000年至2013年维普数据、万方数据库及中国知网数据库中收载的文献报道,纳入移植患者明确应用他克莫司后出现ADR的病例报道,剔除综述文献、信息不全或重复的个案报道及非ADR病例报道,共筛选文献42篇,涉及病例67例,汇总患者性别、年龄、移植类型、他克莫司血药浓度、ADR发生时间和累及器官、防治及转归等信息,并进行统计分析。

2 结果

2.1 性别与年龄分布 67例ADR中,男51例(占76.1%),女16例(占23.9%);＜18岁5例(占7.5%),～44岁32例(占47.8%),～59岁27例(占40.3%),≥60岁3例(占4.5%)。具体分布见表1。

表1 发生他克莫司ADR的患者性别及年龄 例

2.2 移植类型分布 所有ADR中,发生于肝移植术后34例(占50.8%),肾移植后25例(占37.3%),造血干细胞移植5例(占7.5%),胰肾联合移植、脾移植、肺移植各1例(分别占1.5%)。

2.3 ADR发生时间 他克莫司发生ADR的时间跨度较大,多分布在移植术后1周到3个月内。见表2。

表2 他克莫司ADR发生的时间分布表

2.4 ADR发生时他克莫司血药浓度范围分布 根据他克莫司在器官移植中的应用指南可知[1-2]:①肾移植患者他克莫司目标全血谷浓度控制在6～15 μg·L-1(＜1个月)、8～15 μg·L-1(～3月)、7～12 μg·L-1(～6个月)、5～10 μg·L-1(～12个月)、7～9 μg·L-1(>12个月);②肝移植患者他克莫司全血谷浓度需控制在10～15 μg·L-1(1个月)、7～11 μg·L-1(～3个月)、5～8 μg·L-1(>3个月)。而目前临床多采用5～20 μg·L-1的目标治疗窗浓度范围。本文ADR中有50例详细记录发生ADR时的他克莫司血药浓度,具体分布见表3。

表3 他克莫司发生ADR时血药浓度范围分布

2.5 ADR与药物相互作用 本研究纳入的ADR有5例明确指出ADR的发生和药物相互作用相关,其中涉及的药物包括五酯胶囊(1例)、氟康唑(2例)、吲哚美辛(1例)和阿奇霉素(1例)。

2.6 他克莫司ADR累及器官或系统、临床表现、处置及转归 67例ADRs中神经系统毒性例数最多(28例),其次为血糖异常(12例)和电解质紊乱(10例);其中神经系统ADR预后最差(死亡3例、较严重后遗症2例)。多数ADR经减少他克莫司剂量、降低血药浓度后可自行缓解,严重者可转换为环孢素(cyclosporine,CsA)/西罗莫司,并给予对症支持治疗后好转,个别患者预后较差。具体分布、临床处置和转归情况见表4。

3 讨论

3.1 ADR一般情况探讨 他克莫司口服给药后吸收不规则,生物利用度差异显著,治疗窗窄,其浓度/剂量受年龄、肝功能、肾功能、糖皮质激素剂量、药物基因组学等因素影响,ADR的发生和其血药浓度、联合用药、代谢酶基因表达水平、治疗阶段等密切相关[3]。MOHAMMADPOUR等[4]研究发现,当他克莫司全血谷浓度>20 μg·L-1时,易发生药物毒副作用。夏东亚等[5]研究认为,在不发生移植物排斥的情况下,将1个月后他克莫司血药浓度控制在6～12 μg·L-1的较低水平最宜。

此外,他克莫司是P-糖蛋白和细胞色素P450酶(cytochrome P450enzyme,CYP)亚型CYP3A4的底物,临床很多常用药物均经肝CYP3A4酶代谢,且P-糖蛋白存在于肠上皮细胞、胆汁微管细胞、淋巴细胞等部位,会影响药物从小肠的吸收及在体内的分布、代谢和排泄。例如,同时应用他克莫司和CYP3A4酶抑制药抗真菌药、钙通道阻滞药等药物时,会抑制他克莫司代谢而导致血药浓度升高,增加了神经毒性、肾毒性、高钾血症等ADR的发生风险[6-7]。

故应用他克莫司治疗期间应定期监测其全血谷浓度,建立更佳的治疗窗浓度范围,同时密切关注并联合用药,及时发现潜在的有害相互作用造成的病情变化。

3.2 ADR与性别、年龄的关系 有文献报道,他克莫司主要经肝脏和小肠CYP3A4/5酶代谢,而女性肝脏CYP3A4酶的活性明显高于男性[8]。除此之外,他克莫司脂溶性高,在体内和红细胞及血浆蛋白高度结合,男女血浆蛋白和脂肪含量的差异对药物的吸收和生物利用度有一定影响。从年龄分布来看,各年龄段均有发生,但以中老年人为主。研究表明[9],口服相同剂量的药物时,老年人血药浓度比年轻人高,而年龄对他克莫司浓度的影响在儿童中更为显著,可能是由于他克莫司的代谢酶CYP3A4/5的表达水平不同所致。但目前此方面的文献报道偏少,仍需进一步的深入调查和研究。

表4 他克莫司ADR累及器官或系统、临床表现及转归

3.3 ADR与移植类型的关系 他克莫司主要由肝CYP3A4酶代谢,经胆汁消除。在肝脏移植术后早期,患者肝功能恢复情况不同,对他克莫司的代谢影响较大,容易造成他克莫司血药浓度异常波动或药物蓄积,引起毒性反应。而他克莫司有损伤肾脏的可能,尤其是在血药浓度处于目标浓度上限或者肾移植患者出现肾功能异常时,ADR发生风险升高。

3.4 ADR发生时间特点 他克莫司ADR可发生于器官移植术后各个阶段,但以3个月内(50例,占74.6%)为ADR高发期,其中神经系统症状、肝肾异常及电解质紊乱为多发,主要是由于他克莫司个体差异较大,且术后早期需要联合大剂量糖皮质激素、降压、抗感染、抑制胃酸保护胃黏膜等药物治疗,对他克莫司的代谢和消除有较大影响,故应在术后早期加强血药浓度和生化指标监测,密切关注患者病情,及时调整用药。

3.5 ADR累及器官或系统 他克莫司ADR临床表现多样,可累及多个器官或系统,我国文献中报道的ADR主要有肝肾毒性、神经毒性、高血压、糖尿病、颅内感染等[10]。李旸等[11]曾对1998年至2008年31例他克莫司ADR的案例报道进行了归纳、整理和分析,吴雪梅等[12]则结合国内外相关文献对他克莫司的肝肾毒性、神经毒性、糖代谢紊乱、心血管并发症、感染、骨髓抑制、癌变等多种ADR进行了详细论述。本文调查中他克莫司ADR以神经系统损伤最多(占41.8%),且后果严重(3例死亡,2例遗留较严重后遗症),这与文献[11]中的研究结果基本一致,但ADR例数更多,累及的脏器或系统更广,如高血糖、高脂血症、电解质紊乱等。PROKAI等[13]曾对45例儿科肾移植后使用他克莫司或CsA的患者进行了回顾性研究,结果继发性糖尿病6例(13%),糖耐量减低者7例(16%)。长期临床实践表明,糖脂代谢紊乱的ADR临床多见,对症处置后预后较好,故个案报道较少,笔者统计的发病率可能会比实际发病率偏低,此有待于进一步研究。

3.6 ADR的转归与防治 在使用他克莫司治疗期间,应定期监测血药浓度和生化指标,关注联合用药,有条件者可进行相关基因型检测,并根据患者生理病理状态及血药浓度制定个体化给药方案,尽量降低ADR发生。一旦出现ADR,应及时调整药物剂量,降低他克莫司血药浓度,必要时可停药或转换为其他免疫抑制药如CsA/西罗莫司,积极对症处置,降低不可逆药源性损伤的发生。

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DOI 10.3870/yydb.2014.11.039

R979.5;R969

B

1004-0781(2014)11-1535-03

2013-09-15

2013-10-20

孙雨平(1987-),女,河南信阳人,硕士,研究方向:临床药学。E-mail:syp1988588@163.com。

史国兵(1966-),男,山东文登人,主任药师,教授,博士生导师,主要从事临床药学服务与管理、医院药事管理、医院制剂研发与生产管理工作。电话:024-28856262。