卡泊芬净在侵袭性真菌感染患者中的应用分析

董卫华,黄泰康,邹雅敏,安梦娜,董亚琳

(1.沈阳药科大学现代社会药学研究中心,沈阳 110016;2.西安交通大学第一附属医院药学部,西安 710061; 3.国家食品药品监督管理总局,北京 100810)

·用药指南·

卡泊芬净在侵袭性真菌感染患者中的应用分析

董卫华1,2,黄泰康1,3,邹雅敏2,安梦娜2,董亚琳2

(1.沈阳药科大学现代社会药学研究中心,沈阳 110016;2.西安交通大学第一附属医院药学部,西安 710061; 3.国家食品药品监督管理总局,北京 100810)

目的 分析卡泊芬净注射液在侵袭性真菌感染患者中的应用现状,为临床合理用药提供参考。方法调查西安交通大学第一附属医院2009年1月至2013年1月所有使用过卡泊芬净的138例住院患者,回顾性分析卡泊芬净的应用情况。结果患者基础疾病以恶性血液病居首,曲霉菌属为培养所得的主要真菌。卡泊芬净的负荷剂量使用率36.2%,平均用药时间(9.9±7.3)d,药物利用指数1.01。19.6%患者单用卡泊芬净,其余则联合使用(17.4%,其中5.8%为更换过程中兼联合使用)或更换使用(68.8%)其他抗真菌药物。同时使用与卡泊芬净有相互作用的药物有地塞米松、他克莫司、环孢素和利福平。结论需要进一步规范卡泊芬净负荷剂量的使用,谨慎更换使用抗真菌药物,有药物相互作用时注意调整给药剂量。

卡泊芬净;药物利用;真菌感染,侵袭性

国内研究显示,近年来卡泊芬净销售金额的增长速度在所有抗真菌药物中最快[1-7]。西安交通大学第一附属医院(以下称“我院”)连续3年(2011年至2013年)卡泊芬净的销售金额在抗真菌药物中均排名第一。为详细了解卡泊芬净在临床的使用现状,及时发现不合理用药,防止滥用及耐药真菌的产生,笔者对我院近2009年1月至2013年1月间所有使用过卡泊芬净的住院患者进行调查与分析,以期为临床合理使用卡泊芬净提供参考。

1 资料与方法

1.1 病例选择 2009年1月至2013年1月西安交通大学第一附属医院所有使用卡泊芬净注射液的住院患者。

1.2 病例检索及调查 通过医院信息管理系统(hospital information system,HIS)的药房摆药明细,检索出所有使用卡泊芬净的住院患者,按预先设计的表格查阅病历并收集以下信息:患者基本情况、出院诊断、卡泊芬净用法用量、用药时间、联合用药、真菌培养、实验室相关检查等。

2 结果

2.1 患者基本情况 共有患者138例,其中男94例,女44例;年龄5～99岁,平均(57.6±18.4)岁;住院时间1～150 d,平均(25.2±21.5)d。

2.2 住院科室分布 患者分布于全院15个科室,例数居前5名的科室分别是血液内科(42例,占30.4%)、呼吸内科(34例,占24.6%)、中心重症监护病房(21例,占15.2%)、肾脏内科(9例,占6.5%)和肝胆外科(6例,占4.3%)。

2.3 基础疾病 患者的基础疾病2～10种,平均(4.7±1.6)种,患两种疾病14例,患3种疾病22例,患>3种疾病102例,以恶性血液病最多。见表1。

2.4 真菌实验室检查 包括形态学检查和血液学检查,前者包括真菌镜检和培养,后者包括(1,3)-β-D葡聚糖和半乳甘露聚糖检测。102例(73.9%)患者进行过真菌镜检或培养,送检标本包括血、尿、粪、痰、咽拭子、腹腔积液、关节等伤口引流液、支气管肺泡灌洗液、支气管镜取材等,阳性35例(34.3%);84例(60.9%)进行真菌培养,阳性20例(23.8%);75例进行(1,3)-β-D葡聚糖检测,阳性38例(50.7%);15例进行半乳甘露聚糖检测,阳性7例(46.7%)。真菌培养的种类以曲霉菌属居多。见表2。

2.5 卡泊芬净注射液的用法用量 1例错误使用5%葡萄糖注射液为溶媒;88例未采用负荷剂量70 mg;6例因年龄因素与肝功受损而减少维持剂量;用药时间1～42 d,平均(9.9±7.3)d。见表3。

2.6 抗真菌药物的更换使用与联合使用 27例(19.6%)仅使用卡泊芬净,95例(68.8%)更换使用其他抗真菌药,24例(17.4%)联合使用其他抗真菌药物(其中8例为更换使用过程中兼联合使用),具体更换顺序及联合使用品种详见表4。

2.7 住院期间抗菌药物的使用情况 所有病例在抗真菌治疗之前都应用了抗菌药物,使用品种数1～9种,平均(4.0±1.7)种,详见表5;以碳青霉烯类、头孢菌素类、氟喹诺酮类的使用例次最多,具体品种见表6。

表1 患者基础疾病情况

表2 培养真菌的种类

2.8 与卡泊芬净有相互作用的药物的使用情况 同时使用与卡泊芬净有相互作用的药物有地塞米松、他克莫司、环孢素与利福平。共有69例联用地塞米松,8例联用他克莫司,6例联用环孢素,5例联用利福平。

2.9 抗真菌药物的用药频度(defined daily doses, DDDs)与药物利用指数(drug utilization index,DUI)根据用药剂量、用药天数与限定日剂量值(defined daily dose,DDD),计算抗真菌药物的DDDs(DDDs=总用药量/该药DDD值)与DUI(DUI=DDDs/总用药天数),DDD值采用世界卫生组织(World Health Organization,WHO)推荐的剂量。结果表明,卡泊芬净的DUI为1.01,提示其用量合理;伏立康唑的DUI为1.23,提示其用量略偏大;米卡芬净与两性霉素B的DUI＜1,提示其用量略不足。卡泊芬净为DDDs最高的抗真菌药物。详见表7。

表3 卡泊芬净注射液的用法用量、用药时间

3 讨论

在卡泊芬净负荷剂量的使用上,63.8%的患者首次剂量未采用负荷剂量,与文献报道的92%的负荷剂量使用率有一定差距[8],提示临床应加以规范,以便在治疗初期就能迅速达到所需浓度而发挥作用。在溶媒的使用上,有1例错误采用5%葡萄糖注射液作为卡泊芬净的溶媒,卡泊芬净在葡萄糖溶液中不稳定,疗效降低,提示医师尚未完全正确掌握其用法。在用药疗程上,卡泊芬净的平均用药时间为(9.9±7.3)d,略大于文献[9]报道的真菌感染患者平均使用卡泊芬净8 d。在真菌检查方面,真菌镜检及培养送检率为73.9%,与文献[10]报道的75.4%相似,阳性率34.3%,明显低于文献[10]报道的58.9%,可能与所研究病例的病种、病情、例数不同有关。

在抗真菌药物的更换使用上,68.8%的患者接受更换治疗,更换原因有:①先前的抗真菌药物没有达到预期治疗效果;②真菌培养的结果要求更换;③先前的抗真菌药物产生耐药。由表4知,1例患者更换了5种抗真菌药物,此例患者为肾移植术后,可疑真菌感染,经多次咽拭子和尿液真菌培养均呈阴性,20 d内应用5种抗真菌药物进行更换治疗,仍未治愈而因经济原因出院。此病例短时间内频繁更换抗真菌药物,更换依据不足,进而影响抗真菌治疗的效果,并且容易产生耐药菌,故抗真菌药物的更换使用应慎重,应尽可能明确真菌种属以达到靶向治疗,再足疗程使用。

表4 抗真菌药物的更换使用与联合使用

表5 住院期间使用抗菌药物的品种数

在抗真菌药物的联合使用上,24例患者联用2或3种抗真菌药物,其中有7例联合方式为卡泊芬净加伏立康唑,均经真菌培养证实为曲霉菌感染,符合美国感染病协会(Infectious Diseases Society of America, IDSA)曲霉菌病治疗指南(2008)的推荐[3]。由于真菌耐药的发生率不断增高,不同类别抗真菌药物作用机制不同,联合应用可产生协同或相加作用,减少耐药菌的产生,故2种及以上抗真菌药物的联合应用是抗真菌治疗的发展方向[11]。

在药物相互作用方面,88例患者联用了他克莫司、环孢素、利福平和地塞米松。卡泊芬净为肝药酶诱导药,与他克莫司联用时,可使其代谢增加,从而降低其血药浓度,12 h血药浓度可下降26%[12],因此两药联用时,应严密监测他克莫司血药浓度水平,及时调整给药剂量,本研究8例联用者中有5例及时监测他克莫司血药浓度并作出剂量调整。卡泊芬净与环孢素联用时,后者浓度未发生改变,而卡泊芬净的AUC增加35%,进而导致其肝脏毒性增加,因此二药联用时应当着重考虑用药安全性。当卡泊芬净与利福平、地塞米松联用时,其浓度将产生有临床意义的下降,应给予70 mg·d-1的剂量,本研究74例联用者中均未见卡泊芬净的剂量调整,这与卡泊芬净血药浓度监测尚未在临床普及和医生的认识有关。

在抗菌药物应用方面,100%患者在抗真菌治疗前应用抗菌药物,应用品种数1～9种,平均(4.0±1.7)种。文献[10]报道,142例应用抗真菌注射剂的患者中,83.1%于真菌感染前应用抗菌药物,应用品种数1～11种,平均(3.6±2.6)种。二者相比,我院的应用率更高,平均品种数也略高,需要加强管理。广谱抗菌药物的长期大量应用是真菌感染的最常见的危险因素[13],因而在加强抗真菌药物合理应用的同时,应首先加强抗菌药物的合理应用。

表6 住院期间使用抗菌药物的类别、品种与例次

表7 抗真菌药物的DDDs与DUI

综上所述,卡泊芬净在我院的应用大致合理,在负荷剂量、溶媒使用、更换治疗及药物相互作用等方面需要加强改进。据报道,抗真菌治疗的临床效果差异巨大,这与患者的基础情况、免疫功能低下的程度以及致病原的毒力存在差异有关,但更为重要的是治疗药物的适应证、种类选择及疗程应用不规范问题[14]。抗真菌治疗的效果直接关系患者的基础疾病的疗效和长期存活,临床医生应注重预防、早期诊断、及时治疗、慎重选药。本研究病例数有限,未对患者进行分层诊断,并在此基础上评价卡泊芬净应用的合理性,这是本研究的不足,也是今后深入研究的方向。

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DOI 10.3870/yydb.2014.11.034

R978.5;R969

B

1004-0781(2014)11-1523-04

2013-12-03

2014-01-20

董卫华(1975-),女,河南临颍人,副主任药师,在读博士,研究方向:临床药学。电话:029-85323243,E-mail:dwh751001@sina.com。

黄泰康,男,教授,博士生导师,研究方向:社会药学。E-mail:h5831@yahoo.cn。