基于循证医学的子宫内膜异位症合并不孕的治疗

谢多，陈薪，全松

（南方医科大学南方医院生殖中心，广州 510515）

子宫内膜异位症是指具有功能的子宫内膜组织（腺体和间质）出现及生长在子宫腔被覆粘膜以外的其它部位，广义上还包括子宫内膜组织侵入子宫肌层的疾病—子宫腺肌症。子宫内膜异位症可通过多个环节影响受孕：卵巢异位囊肿会破坏卵巢组织，导致卵巢储备功能降低，卵子质量下降；重度子宫内膜异位症病灶会导致盆腔解剖结构改变、导致输卵管结构和功能异常，从而影响拾卵以及受精卵和胚胎的运输；子宫内膜异位症患者腹腔液中前列腺素（PGs）升高，造成子宫异常收缩，干扰胚胎着床等［1－4］。子宫内膜异位症合并不孕的治疗方案取决于患者的症状、年龄、病变严重程度和对生育的要求，以及基于循证医学的证据，主要治疗方法包括期待治疗、药物、手术、药物联合手术治疗和辅助生殖技术等［5］。

一、期待治疗

子宫内膜异位症自然妊娠成功与否与病变程度有关，轻度子宫内膜异位症患者是有自然妊娠机会的，每月受孕机会波动在14%～45%［5］，中重度子宫内膜异位症患者在没有任何药物和手术的干预下仍有自然妊娠的几率，其必要条件是没有严重解剖异常［6］。几项关于子宫内膜异位症合并不孕患者的期待治疗研究结果显示，患者的生育力为2．4～3．0／100病人／月［7－8］。但随着疾病程度的加重、年龄的增加、不孕年限的延长，妊娠率显著下降［5］。因此，在子宫内膜异位症患者进行生育咨询时需要充分考虑到子宫内膜异位症的严重性。对轻度子宫内膜异位症不孕患者，可以进行期待治疗，如果经短期观察（0．5～1年）仍未妊娠，则应采取其它治疗措施。中、重度子宫内膜异位症患者也可以进行期待治疗，但其妊娠率低于轻度子宫内膜异位症患者，业已证实重度子宫内膜异位症的自然受孕率接近于0［5］；对于严重子宫内膜异位症患者期待治疗无效且推迟有效治疗的开始，从而影响其它治疗的助孕结局，故严重子宫内膜异位症患者不适合期待治疗［9］。

二、药物治疗

鉴于子宫内膜异位症是一种雌激素依赖性疾病，药物治疗的目的是营造体内低雌激素环境，抑制异位子宫内膜的生长或使之萎缩，以此缓解子宫内膜异位症的症状，改善或恢复生育功能。尽管药物治疗对改善子宫内膜异位症引起的盆腔痛、性交困难、痛经等症状有较好疗效，且能降低术后症状复发的风险，却没有证据表明这些药物治疗能提高子宫内膜异位症患者的生殖力［10］。2007年，一项纳入了3 043名患者共23个卵巢抑制药物临床试验的Cochrane系统评价表明，口服避孕药、孕激素或达那唑并不能改善低生育能力子宫内膜异位症患者的受孕率［11］。此外，上述药物治疗因为抑制卵巢功能、抑制排卵从而降低受孕机会，并推迟了这类患者获得活产的时间［10，11］。因此，欧洲人类生殖和胚胎学会（ESHRE）的子宫内膜异位症合并不孕的治疗指南中明确指出，抑制卵巢功能的药物单独应用治疗子宫内膜异位症合并不孕患者无价值［12］。

然而，一项综述了3个随机对照试验（RCT）研究的Cochrane系统评价，发现子宫内膜异位症患者在体外受精（IVF）或卵泡浆内单精子注射（ICSI）之前使用3-6个月的促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）治疗能够明显增加临床妊娠率［13］。其它研究也证实子宫内膜异位症患者在IVF之前予以GnRH-a超长治疗能够显著提高妊娠率［14－16］。其机制主要是改善子宫内膜容受性，提高着床率和降低流产率［17－18］。与 GnRHa超长治疗一样，Ziegler等［19］的研究显示辅助生殖助孕（ART）之前6～8周的口服避孕药也能够提高ART妊娠率。但是，另一项2010年Cochrane综述得出的结论是ART之前的GnRH-a不能显著影响子宫内膜异位症患者的ART临床妊娠率，但是可以提高卵巢反应性、增加成熟卵母细胞数［20］。因此，子宫内膜异位症合并不孕患者在IVF之前使用GnRH-a超长治疗和口服避孕药6～8周可能有益。

近年来，一些新的治疗子宫内膜异位症药物相继问世，具体有激素类药物（选择性雌激素受体调节剂、选择性孕激素受体调节剂）和非激素类药物（他汀类药物、血管内皮生长因子（VEGF）受体拮抗剂和免疫偶联剂）［21］。此外，有研究表明环氧化酶-2抑制剂，ω-3脂肪酸、大麻素受体激动剂等也认为可以抑制异位子宫内膜，改善在位子宫内膜，可望用于治疗子宫内膜异位症［22］。但这些研究结论均来自动物模型研究的结果，其临床应用价值有待进一步研究。

三、手术治疗

子宫内膜异位症的手术治疗目的在于清除病灶、缓解盆腔疼痛、重建和恢复盆腔解剖结构，具体手术方式有子宫内膜异位病灶电灼术、卵巢巧克力囊肿剥除术、远处病灶清除术、盆腔粘连松解术、盆腔重建术等。随着微创意识的深入，腹腔镜手术逐步替代开腹手术用于子宫内膜异位症合并不孕患者的治疗，这是因为腹腔镜手术性价比较高、住院时间较短、恢复较快［23］。因此，腹腔镜手术成为了治疗子宫内膜异位症合并不孕患者的首选手术方式。

手术治疗子宫内膜异位症合并不孕的效果仍存在争议。现有的研究多针对轻中度子宫内膜异位症患者，对于中重度子宫内膜异位症患者目前仍缺乏随机对照研究的数据来评估手术疗效。Marcoux等［7］研究对比了轻中度子宫内膜异位症合并不孕的患者分别行单纯内镜检查和内镜下治疗（消融或切除）后的受孕率，结果显示治疗组36周的累积受孕率为30．7%，对照组为17．7%，两组有明显差异，说明手术治疗可以提高生育能力。近期一项Meta分析显示，腹腔镜手术治疗可以改善早期子宫内膜异位症合并不孕患者的生育状况（OR＝1．66，95%CI＝1．09-2．51）［24］。对于重度子宫内膜异位症合并不孕患者，只要不影响卵巢储备功能，也应该建议手术治疗［6］。

但是对于手术方式的选择目前多有争议，是切除异位病灶还是消融异位病灶？何种手术方式更为有效？2008年含2个随机对照临床试验的Cochrane系统评价表明，卵巢子宫内膜异位囊肿直径大于3cm并且伴有疼痛症状的患者行腹腔镜下囊肿摘除术后的受孕率显著高于行消融术组的患者（61．0%vs．23．4%）［25］。另有研究发现腹腔镜下子宫内膜异位囊肿切除术后，卵巢的储备功能会降低，并且行双侧巧克力囊肿切除术后的卵巢反应性明显低于单侧手术者，对于单侧切除者手术侧的取卵数则明显低于非手术侧［26］。因此，对子宫内膜异位症合并不孕患者的治疗应充分评估腹腔镜手术的利弊，慎重选择手术治疗，对复发型内异症合并不孕的患者，二次手术应更加谨慎［12］。

四、药物和手术联合治疗

虽然手术前使用GnRH-a能够减少子宫内膜异位症的病变大小、严重程度，降低手术风险，但是没有足够的证据证实它影响手术成功率或是提高生育力［5］。2009年一项Cochrane综述了16项关于术前和术后使用激素药物治疗子宫内膜异位症合并不孕的研究，没有充分的证据证实术前和术后用药对缓解疼痛、减低子宫内膜异位症复发或提高生育力获益［27］。因此，不推荐手术联合药物治疗。最近的Cochrane系统评价，将子宫内膜异位合并不孕的治疗总结如下：对于轻中度子宫内膜异位症合并不孕的患者，腹腔镜手术是有效的；子宫内膜异位囊肿直径≥4cm建议在ART之前进行手术，但是尚无RCT证实可以提高妊娠率［28］。

五、展望

近期一项全基因组关联分析，纳入了3 194名手术确诊为子宫内膜异位症的患者和7 060名正常女性对照，研究结果显示在7p15．2染色体上的rs12700667基因多态序列与子宫内膜异位的发生相关（OR＝1．22；95%CI1．13-1．32），并且与中－重度子宫内膜异位症的相关性更高（OR＝2．38；95%CI，1．24-1．53）［29］。该单核苷酸多态性（SNP）的区域位于同源异性盒A10（HOX A10）基因的上游，而HOX A10基因在分泌中期内膜中的表达减少已被证实与子宫内膜异位症导致的不孕有关，更有研究进一步表明HOX A10基因的表达减少与DNA的甲基化相关［30］。这些研究为子宫内膜异位症合并不孕的治疗开辟了新的方向，但在未来这些新方法的应用仍有待临床的实践以及循证医学的评估。

综上所述，子宫内膜异位合并不孕症应根据患者的年龄、基础疾病、不孕年限、渴望受孕的程度以及现有临床研究的循证医学依据，选择有效治疗措施，以免耽误治疗时机，提高助孕治疗效果。2014年最新的ESHRE关于子宫内膜异位症合并不孕的治疗指南可以为我们的临床工作提供帮助［31］（表1）。

表1 2014年ESHRE关于子宫内膜异位症合并不孕的治疗指南［31］

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