克罗米芬联合阿司匹林对子宫内膜发育的影响

黄琳，黄丽娟，胡素云，张丽芬，李燕

（广东省江门市人口和计划生育服务中心，广东江门 529000）

目前，如何提高辅助生育技术的临床妊娠率已成为生殖专科研究的热点。有研究报道低剂量阿司匹林可增加子宫内膜厚度，增加胚胎种植率和临床妊娠率［1，2］，但治疗效果国内外存在很大争议。本中心自2011年1月至2013年8月对340例WHOⅡ型无排卵患者促排周期进行随机分组，观察低剂量阿司匹林对于克罗米芬诱导排卵周期子宫内膜厚度及临床妊娠率的影响。

一、资料和方法

1．研究对象：选取2011年1月至2013年8月期间在本中心就诊的WHOⅡ无排卵患者。纳入标准：年龄20～42岁；WHOⅡ无排卵患者，包括黄体功能不足，周期无排卵，无排卵性多囊卵巢综合征或闭经患者；卵泡刺激素（FSH）＜10U／L，黄体生成素（LH）＜10U／L，泌乳素（PRL）正常；体重指数（BMI）18～25kg／m2。排除标准：先天性腺发育不全及后天器质性疾病致不孕患者；下丘脑－垂体衰竭或卵巢衰竭患者；男方因素致不孕者；有附件手术史者。共纳入340个促排卵周期，随机分成A、B两组。

2．随机方法：（1）利用计算机程序PEMS 3．1，按照A组：B组＝1∶1比例产生随机数字的顺序，设定随机组别1为A组，组别2为B组；（2）随机分配卡的编制：内容主要包括序号、组别、随机数字、治疗方法等；（3）随机分配卡用不透光信封密封，信封表面写编号，信封的编号与卡片上的序号相同；（4）患者按照进入试验的先后顺序拆开序号相同的信封，根据卡片的规定分组和医嘱给予治疗，不得做任何改变。

3．促排卵方案：A组自月经周期第3～5天开始每天口服克罗米芬（CC，高特制药，塞浦路斯）50mg，连服5d；B组自月经周期第3～5天开始每天口服克罗米芬50mg，连服5d，同时每天口服阿司匹林（湖南新汇制药）50mg至排卵日。月经第8～10天开始每2～3天阴道B超监测卵泡发育情况，至少一个卵泡大于14mm时嘱患者自测尿黄体生成素（LH）试纸，当尿LH试纸阳性或至少一个卵泡大于18mm时肌注HCG（珠海丽珠制药）10 000U。指导患者于HCG注射日的第2、3日同房并行阴道B超判断是否有排卵，从排卵后第2日口服或肌注黄体酮（浙江仙琚制药）12～14d。

4．妊娠确定：排卵后2周测血、尿HCG，若尿HCG阳性、血HCG＞5U／L为生化妊娠，3～4周B超见孕囊及胎心搏动可诊断为临床妊娠。

5．统计方法：采用SPSS18．0统计软件包，建立数据库进行数据的管理和维护，结果以均数±标准差（±s）或率（%）表示。根据临床试验数据性质，选择合适的统计分析方法：分类资料用卡方检验或精确概率法；计量资料满足正态性和方差齐性者，两样本均数比较采用t检验，未满足者两样本均数比较采用秩和检验。

二、结果

共入组340个促排卵周期，随机分成A、B两组，每组各170周期。

进入周期后A组有3例因个人因素主动放弃促排卵治疗，10例对CC不敏感卵泡未发育成熟，2例注射HCG后卵泡黄素化，实际有效周期为155例；B组有2例因个人因素主动放弃促排卵治疗，9例对CC不敏感卵泡未发育成熟，3例注射HCG后卵泡黄素化，实际有效周期为156例。两组间年龄、不孕年限、BMI、基础FSH、LH水平相比较，均无统计学差异（P＞0．05），组间基线资料平衡，具有可比性（表1）。

两组患者HCG日子宫内膜厚度及临床妊娠率均无显著差异（P＞0．05）（表2、表3）。

表1 两组患者基线资料比较（±s）

表1 两组患者基线资料比较（±s）

注：两组间比较，P＞0．05

组别 治疗周期数 年龄（岁） 不孕年限（年） 体重指数（kg／m2） FSH（U／L） LH（U／L）A组 155 30．2±4．5 2．6±1．7 19．8±2．1 5．2±2．6 6．3±2．1 B组 156 29．4±4．3 2．3±1．8 19．1±2．1 5．4±3．1 6．5±2．9

表2 两组患者HCG日子宫内膜厚度、优势卵泡直径以及临床妊娠率比较（±s）

表2 两组患者HCG日子宫内膜厚度、优势卵泡直径以及临床妊娠率比较（±s）

注：两组间比较，P＞0．05

组别 治疗周期数HCG日内膜厚度（mm）HCG日卵泡直径（mm）临床妊娠率（%）A组 155 8．8±2．5 18．7±1．9 23．2（36／155）B组 156 9．0±2．1 19．0±1．4 25．0（39／156）

表3 两组患者HCG日内膜分型比较（n）

三、讨论

CC由于价格低廉，排卵效果满意，目前仍作为促排卵的一线药物。CC是一种三苯乙烯衍生物，与雌激素结构相似，可直接作用于下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）神经元，通过抑制内源性雌激素对下丘脑的负反馈作用，间接促进GnRH的释放，从而刺激垂体卵泡刺激素和黄体生成素的分泌，促进卵泡的生长、发育、成熟和排卵。但由于CC抗雌激素作用，可影响宫颈粘液及子宫内膜发育。有研究者认为CC阻碍了雌激素对血管的舒张功能，导致增生期内膜发育延缓腺体发育不良，降低子宫内膜容受性，从而降低妊娠率［3－4］。

阿司匹林属于乙酰水杨酸类药物，能抑制血小板凝集、降低前列腺素（PG）合成酶的活性，有抗血栓形成和缓解血管痉挛的作用。牟慧芳等［5］回顾分析296个促排卵周期，阿司匹林组136个周期，不服用阿司匹林组160个周期，排卵日子宫内膜厚度及A型子宫内膜比例、妊娠率比较，服用阿司匹林组明显优于不服用阿司匹林组，认为小剂量阿司匹林可通过调节TXA2／PGI2平衡，可使子宫动脉血流阻力指数降低，促进子宫内膜发育，改善子宫内膜的容受状态，提高妊娠率。刘萍等［6］研究发现阿司匹林可以改善多囊卵巢综合征（PCOS）患者子宫内膜的形态，提高着床期雌、孕激素受体，增加子宫内膜的容受性。关于阿司匹林是否改善胚胎种植率，目前仍有争议。国内多项研究发现低剂量阿司匹林在辅助生殖治疗中能有效地提高胚胎种植率，增加患者的 临 床 妊 娠 率［7－9］。而 梁 琳 琳 等［10］将 1 264 个IVF／ICSI周期随机分为阿司匹林组（684周期）及未服用阿司匹林组（580周期），前者前一周期黄体高峰期用促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）加服阿司匹林（75mg／d），研究发现低剂量阿司匹林可增加子宫内膜厚度，但临床妊娠率无显著改善。国外也有类似研究结论［11－12］。

本实验采用前瞻性随机研究，两组患者在年龄、病因、不孕年限、体重指数、基础激素（FSH、LH）水平等均无统计学差异，发现服用小剂量阿司匹林未能改善克罗米芬诱导排卵周期的子宫内膜厚度，且未能改善妊娠率。本研究结论与既往研究结论不相符。可能在于既往研究中部分研究纳入病例的基线资料不平衡，部分未使用随机分配，且多数随机分配方法不清楚，这些在研究方法上的缺陷，可能影响研究结果的真实性，降低结果的可信度。另外，本文主要研究阿司匹林对子宫内膜的影响，没有以既往促排卵周期内膜薄的患者作为研究对象，而是以WHOⅡ无排卵患者作为对象，因此阿司匹林能否增加子宫内膜厚度（特别是既往促排卵周期内膜薄患者的内膜厚度），进而提高临床妊娠率，还有待更多严谨的大样本、随机双盲对照的临床研究。

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