依托孕烯避孕用皮下植入剂使用者出现不可接受出血模式时的处理方法

Diana Mansour，Luis Bahamondes，Hilary Critchley，Philip Darney，Ian S．Fraser

Sexual Health Services，Newcastle upon Tyne，UK．diana．mansour＠newcastle-pct．nhs．uk

一、引言

依托孕烯避孕皮下植入剂是越来越普及的避孕方法，全球约有六百万妇女（数据来源于默沙东公司的档案）使用该方法。该方案安全、高效、长效并可逆，适用于大多数育龄妇女，最新颁布的指南认为有静脉血栓栓塞或先天性和获得性心血管疾病的妇女也可使用该方法［1，2］。

二、依托孕烯避孕皮下植入剂的效果如何？

最新数据显示，依托孕烯皮下植入剂是最有效的可逆性避孕药之一，其失败率为0．01%［3］。

最近对初始试验数据的重新分析以及上市后报告显示，依托孕烯皮下植入剂是最有效的女用避孕药之一，总使用失败率是0．049%（方法失败率是0．01%）［3］。因此，许多发达国家将皮下植入剂的费用完全纳入医保，其他一些国家政府的卫生机构对其费用实施减免政策。

已发表的研究显示，大多数妇女高度认可依托孕烯避孕皮下植入剂，第一年续用率约为80%［4］。

依托孕烯皮下植入剂的续用率普遍良好，但不同地区之间有显著差异，在发展中国家，2年续用率为90．4%，与之相比，发达国家为55．4%［4］。这或许反映出卫生保健品供应情况的悬殊差异、对“异物”副作用感知及接受程度方面的文化差异或不同人种间经血模式的差异［4－5］。

取出皮下植入剂的原因众多，但近三分之一的欧洲妇女称“出血问题”导致其提前停用皮下植入剂［4］。也有一些证据表明，使用皮下植入剂的年轻妇女［6］和城市就诊者［7］无法忍受异物不良反应。有趣的是，东南亚妇女与欧洲和美国妇女相比阴道出血相对较少—在90d的参考时限内，出血／点滴出血时间约少5～7d［5］。体重或许可解释这些发现，在该研究中，东南亚妇女的体重比其他地区妇女平均轻7．7kg。根据体重较轻的妇女出血／点滴出血较少，可认为出血／点滴出血天数与体重呈正相关［5］。

所以，需要评价依托孕烯皮下植入剂使用者出现“不可接受”出血时的处理方法，根据目前已有的各级别证据，综合考虑这些因素，并在处理时提供标准化解决方法。

1．出血模式定义：在本文中，依据世界卫生组织推荐的定义界定出血描述和模式，见表1［8］。

2．依托孕烯皮下植入剂使用者会出现什么类型的出血模式？与其他单孕激素避孕方法类似，使用依托孕烯皮下植入剂与不可预测的阴道出血模式存在一定关系［5］。

从全球范围内开展的11项临床试验中得到923名妇女的数据，经分析后确证依托孕烯皮下植入剂与不可预测的阴道出血模式之间存在一定关系［5］。22．2%的妇女出现闭经，33．6%的妇女出血稀发，6．7%的妇女出血频发和／或17．7%经期延长［5］。对来自美国、智利、亚洲和欧洲（包括 Mansour等的试验数据［5］）的942名妇女的整体分析报告显示，依托孕烯皮下植入剂使用者的出血模式普遍不同，但没有一种模式占主要地位［9］。

表1 出血情况和模式的定义［8］

3．依托孕烯皮下植入剂使用者经历的月经出血是否少于自然月经周期？多数依托孕烯皮下植入剂使用者称月经频率和出血量均减少［10］。

尚无定量测定依托孕烯皮下植入剂使用者经血量减少的文献报道，但大多数妇女的月经频率和出血量有所减少［10］。最近对依托孕烯皮下植入剂使用者出血模式的分析表明，75%的使用者在90d参考时限内出血／点滴出血天数少于自然月经周期。该分析也表明，依托孕烯使用者中，出血／点滴出血天数中位数略低于自然月经周期，并与服用复方口服避孕药（COC）的妇女相当［5］。该分析报告显示使用依托孕烯后，血红蛋白浓度无变化［5］。

4．这些出血模式是否随着时间推移而改善，哪种模式可能先停止？最初研究认为，依托孕烯皮下植入剂使用者经历的出血模式会随着时间推移而改善，但最近两项研究的结论是出血模式的个体差异相当大［5，9］。

最近一项分析表明，依托孕烯皮下植入剂使用者前三个月经历的出血模式可“明确预测”未来出血模式［5］。

出血频发和／或经期延长的依托孕烯使用者要求提前取出皮下植入剂的可能性较大［5］。

最近对大量临床试验数据进行分析发现，前90d内出血稀发的依托孕烯使用者几乎不可能因出血不规律（2．3%）而提前中止使用［5］。但26．4%的妇女在第一个参考周期内有50～90d出现点滴出血，并会因出血问题而要求提前取出该皮下植入剂［5］。

最初出血模式良好的妇女在任一参考时限（90d）内出血／点滴出血天数为28d或更少，处于可接受范围内，但出血常会随着时间推移而增加［5］。虽然44%的妇女的出血模式较差，并最终提前停用皮下植入剂，但另外50%出血模式较差妇女随着时间进展而有所改善［5］。这些分析并不关注个例妇女的出血模式，所以在某个参考时限内闭经的妇女在下一参考时限内不一定会闭经。

5．植入依托孕烯皮下植入剂后，痛经情况是否改善？多数妇女称，植入依托孕烯皮下植入剂后痛经情况改善或消失［5］。

在参加本研究的妇女中，48．7%有痛经，植入依托孕烯皮下植入剂后，77%的妇女称症状完全消失，6%的妇女称症状减轻［5］。5．5%的受试者首次出现痛经或痛经加重。

6．依托孕烯皮下植入剂使用者的出血模式与使用其他单孕激素避孕方法的妇女有何不同？依托孕烯皮下植入剂使用者的出血／点滴出血总天数接近，但与经历自然月经周期或服用周期性复方口服避孕药（标准的7d无激素期）的妇女相比，预测性较差［5］。

依托孕烯皮下植入剂使用者的出血模式不可预测，并且闭经不一定持续［5］，这与注射长期醋酸甲羟孕酮（DMPA）等其他单孕激素方法不同。

左炔诺孕酮宫内释放系统（LNG IUS）使用者最初经历出血／点滴出血的天数较多，但一年中每个90d参考时限内，出血／点滴出血天数约减至7．5d［11］。续用者可见阴道出血复发［12］，很可能与左炔诺孕酮宫内释放系统中左炔诺孕酮（LNG）释放量随时间推移而减少有关（5年内，从第一次植入时的20mcg／d减至11mcg／d）［13］。最近一项试验中，对长期使用左炔诺孕酮宫内释放系统进行了研究。发现血浆左炔诺孕酮水平降低，这与痛经发生率从84个月时的41．8%降至102个月时的31．5%相关［14］。雌二醇（E2）水平波动（与卵巢内卵泡活性随时间推移而逐渐恢复有关）可能是妇女出血发作增多的内分泌“诱导排卵”，需对此作进一步研究。

对于单孕激素注射剂，闭经现象随时间推移而增加。醋酸甲羟孕酮肌肉注射剂量会使卵巢处于静止状态，且雌二醇平均水平仅为140pmol／L［15］。约12%的妇女在使用的第一个参考时限内未出现出血／点滴出血，在一年后，该比例增加到46%［16］。最后一次醋酸甲羟孕酮注射后，经血缓慢恢复，经常出现几个月的紊乱。推测这可能是卵巢卵泡活性增加（但不稳定）引起的。

7．使用单孕激素避孕方法的妇女为什么出现不可预测的出血模式？尚未明确单孕激素避孕方法使用者出现不可预测的阴道出血的潜在机制［17－21］。

过去30多年来，有5个世界卫生组织（WHO）的工作组受委托开展激素避孕药导致出血不规则问题的研究［17－21］。第一组的结论是“根据现有已发表文献报道的激素避孕药对循环激素水平的影响，以及临床试验报道的与低剂量激素避孕药相关的点滴出血和突破性出血发生率，或许可以得出以下结论：使用避孕药的妇女外周激素水平（外源性和内源性）与月经期间出血并没用一种简单的关联”［17］。他们未能显示循环雌二醇或炔雌醇（EE）的水平降低与出血发生有关。

在20世纪90年代早期，同一组专家认为，单孕激素避孕方法使用者中，不规则出血是由雌激素波动或分泌中止造成的［19］。但该理论无法解释醋酸甲羟孕酮使用者中不规则出血的发生率较高，但这些使用者的卵巢受到显著抑制，E2水平最初降低，并持续保持在较低水平，处于早卵泡期范围内（约140pmol／L）［15］。

与之相比，暴露高剂量孕酮及高剂量雌激素（妊娠期间）的子宫内膜保持稳定，并会出现闭经。在这些极端情况下，少数妇女的子宫内膜难以保持“稳定”。在这些妇女中，尚不清楚引起不可预测和（有时候）持续出血的机制与“诱导排卵”。本文作者提出具备雄激素作用的孕激素（如左炔诺孕酮或达那唑）在减少闭经方面或许更有效，但需要作进一步研究。

最初雌激素撤退后不完全卵巢抑制而引起雌二醇水平波动或许是一个重要因素［22］。一项关于依托孕烯皮下植入剂使用者的卵巢和子宫内膜变化的研究显示，出血不规则的妇女更可能出现卵泡直径和子宫内膜厚度增大，这说明雌二醇水平相关的变化引起卵巢不完全抑制［23］。以下发现支持该理论：依托孕烯血浆水平在3年内降低约50%，而平均雌二醇水平从1年时的241．7pmol／L增至2年时的313．9pmol／L［24］。

许多科研团队探究了单孕激素避孕方法使用者中，子宫内膜出血的分子和细胞机理。我们回顾了最新一系列综述，基于对使用左炔诺孕酮皮下植入剂的妇女子宫内膜水平上“诱导排卵”机制的理解，总结如下［25－27］。

连续使用孕激素的妇女子宫内膜不稳定，其表面可见细小血管破裂，且出血趋势不可预测。表面覆盖的上皮细胞也具有容易从内部基质脱落的趋势，导致上皮下明显出血，并从阴道流出。上皮修复机制也不健全，致使轻微出血常持续数天。

内膜血管发生紊乱导致薄壁、扩张和脆性浅表微血管生成，在此基础上发生组织紊乱。这些脆性微血管在微小扩张压力下很容易出血。尚未完全明确血管脆性增加的原因，但是已有报道称子宫内膜微血管周细胞和基底膜成分的不足［25－27］。

已报道子宫内膜细胞和分子水平的一系列紊乱，这些紊乱均可能对血管造成影响，使自发性组织损伤增加或无法完全修复。这些紊乱包括局部基质金属蛋白酶（MMP）释放增加、内皮细胞功能障碍，干扰血管内皮生长因子表达，上皮细胞角蛋白表达降低，组织因子表达增加以及子宫内膜迁移性白细胞浓度与功能的多重改变［28］。

8．植入前进行告知有何好处？植入依托孕烯皮下植入剂之前进行告知并提供真实的相关信息或许有助于提高使用者的依从性和续用率［29］。

与有意愿使用依托孕烯皮下植入剂的妇女讨论可能出现的出血模式，将是很好的实践机会［30］。

采取避孕措施之前进行咨询是计划生育中一项关键措施。临床医生认为，患者的最终选择以及对避孕方法的信任度与满意度在很大程度上取决于咨询经历［29］。支持这一论述观点的依据如下。

最近一份Cochrane综述评价了咨询在改善使用者对其使用的激素类避孕法的信任度和续用率方面的效果［30］。遗憾的是，此类已发表文献较少。仅一项随机对照试验表明，接受避孕措施（此处以醋酸甲羟孕酮为例）前的结构化咨询和反复告知对改善整体的续用率有所帮助，且有助于减少月经不调妇女中止使用的比例［31］。

另一项研究［32］显示，接受计划生育避孕方法相关的重点告知后，使用者不太可能因不满意避孕法而中止使用，但总体续用率不受影响。

Cochrane综述的作者得出的结论是，加强告知对避孕药“续用率的影响有限”，但“可能会改变妇女停止使用的原因。可能需要采取多次联系的集中告知措施才能改善对所用避孕药的信任度和依从性”［30］。

9．将使用依托孕烯皮下植入剂的妇女通过服用单孕激素去氧孕烯避孕药（POP）的“试验”是否可预测未来的出血模式？没有数据表明某一种单孕激素避孕方法的出血模式可预测另一种单孕激素避孕方法的出血模式。这包括植入依托孕烯皮下植入剂前服用单孕激素去氧孕烯避孕药。

10．当依托孕烯皮下植入剂使用者出现不可接受的阴道出血时，该如何处理？对于主诉不可接受的阴道出血的依托孕烯皮下植入剂使用者，详细的临床病史或许有助于找到根本原因并在需要开展盆腔检查和／或进一步研究时进行测定［33］。

依托孕烯避孕皮下植入剂的“产品特征总结”［24］中说明：“应专门进行阴道出血的评价，包括排除妇科疾病和妊娠所需的检查”。许多临床医生发现该建议不甚明确，需进行解释。英国性学和生殖保健学院的临床效果研究组（CEU）负责并起草指导原则［33］，虽然未定义“不可接受”出血，也未说明何时可视为出血问题“解决”。同样值得注意的是，单孕激素避孕方法使用期间的所有出血均被认为“非预期出血”，但在这种环境下不应使用该术语。有人认为，英国性学和生殖保健学院的临床效果研究组指导原则中，“持续性出血”仅三个月后就推荐盆腔检查有过度医疗之嫌，所以作者已对该指导原则进行修改，以便用于全球范围。作者将“不可接受的出血”定义为妇女判断的出血延长和／或频发，“持续性”出血定义为出血延长和／或频发超过6个月。当“出血问题解决”了，意味着使用者更容易接受它（图1）。

对于使用单孕激素避孕方法且主诉不可接受出血的妇女，建议临床医生详细询问病史，并考虑表2中所列问题。确定详细的用药史、每周饮酒量和每天吸烟量。虽然几乎没有文献证明这些因素会增加依托孕烯皮下植入剂使用者的出血发作，但它们与复方激素避孕药使用者的不规则出血报告相关［34－36］。

11．在对阴道不规则出血进行治疗前应开展哪些临床检查？有风险个体（25岁以下，或有新的性伴侣或在过去的一年内有多于一个性伴侣）应接受STI筛查。同时包括沙眼衣原体检查。理想状态是，应提供完整STI筛查，但这需要本地具有实验室检测条件，并支付一定费用［33］。

对于使用依托孕烯皮下植入剂时出现不可接受出血状况、并有STI危险因素，或出现相关症状，或按国家专业指导原则要求定期宫颈细胞筛查的妇女，应进行盆腔检查［33］。

如果想了解妇女使用皮下植入剂时是否已妊娠，或没有放置成功皮下植入剂，或同时使用的药物是否发生相互作用时，可进行妊娠试验［33］。

表2 遇到依托孕烯皮下植入剂使用者主诉非预期阴道出血时应询问的问题（出自临床疗效研究小组指导原则，2009）［33］）

图1 持续性阴道出血的依托孕烯皮下植入剂使用者处理途径

12．什么时候需要进行盆腔检查？

以下情况需使用窥具进行宫颈检查［33］：

·如果妇女要求

·如果使用皮下植入剂至少6个月后仍出现持续性出血（经期延长和／或出血频发）

·如果使用皮下植入剂至少6个月后出现新的症状，或出血模式一直有不可接受的改变

·如果使用者按照国家／专业指导原则进行常规宫颈细胞学筛查

·如果对不可接受的出血进行的治疗无效

·如果妇女主诉同时有其他症状，进行双合诊检查

迄今已发表的关于有助于改善依托孕烯皮下植入剂使用者出血模式治疗方法的文章只有3篇［37－39］。所以，根据左炔诺孕酮避孕皮下植入剂研究的外推数据，临床医生很容易开具处方。

最近一篇Cochrane系统综述阐述了使用单孕激素避孕方法的妇女中控制不规则出血的多种疗法对比的随机对照试验［40］。23组随机对照试验共纳入2 674名妇女。也包括探究预防和有效治疗单孕激素避孕方法使用者出血不规则的研究。以下讨论重点放在有效的治疗方法，其原因是Cochrane系统综述及随之发表的文章［41］不支持常规使用任何预防方案。

人们认为，雌激素有助于月经后子宫内膜修复过程，所以可作为待研究的合适备选疗法之一［42－43］。系统性综述称，与安慰剂相比，只用雌激素或使用复方口服避孕药对左炔诺孕酮皮下植入剂使用者进行治疗可以减少持续性出血天数并且治疗之后，该效果可以持续数月［40］。但是，使用该方法会导致个别使用者恶心，因而停止治疗［44－45］。

选择性孕激素受体调节剂（SPRM），如米非司酮，可抑制孕酮活性。据报道，选择性孕激素受体调节剂的作用是调节子宫内膜雌激素受体，进而诱导子宫内膜增生，并减少阴道出血［46］。一项研究报道称，服用一个月剂量米非司酮（50mg）的妇女在使用左炔诺孕酮避孕皮下植入剂时，会出现短期不规则出血［47］。随后对依托孕烯皮下植入剂使用者进行的初步试验显示，与安慰剂相比未发现其具有中期或长期效益［38］。

孕激素经常以大剂量用于控制自发性严重月经出血［48］，但对左炔诺孕酮皮下植入剂使用者来说，低剂量给药几乎不起作用。只有一个小规模试验对左炔诺孕酮皮下植入剂使用者低剂量口服孕激素（每天两次0．03mg左炔诺孕酮，持续20d，每年5次）进行了研究，出血／点滴出血的出现天数减少，但停药与不用的比例较高［49］。

由于花生四烯酸在单孕激素避孕方法使用者子宫内膜内的代谢或许被打乱，有文献鼓励使用非甾体类抗炎药（NSAIDs）治疗不规则出血［50］。但是，非甾体类抗炎药已经表现出了对左炔诺孕酮皮下植入剂使用者不同的效果。不同的非甾体类抗炎药（布洛芬、甲芬那酸和阿司匹林）按计划使用5～10d，没有明显效果［49－52］。一项深入研究，将使用依托孕烯皮下植入剂且主诉不规则出血的妇女随机安排服用500mg甲芬那酸或安慰剂，每天3次，持续5d［37］。约有65%的妇女接受非甾体类抗炎药治疗后一周内停止出血，而与之相比，服用安慰剂的妇女有21．7%停止出血。服用甲芬那酸的妇女在后续4周内，出血／点滴出血的天数减少6d［37］。英国国家健康临床优化研究院［53］建议在该情况下使用非甾体类抗炎药，但对使用何种非甾体类抗炎药、合适的剂量和相应给药方案尚未做出说明。

Cochrane综述中引用的另一项小规模治疗研究表明，在使用单孕激素皮下避孕植入剂的妇女中，以下治疗方法对治愈出血症状比安慰剂更有效：依托孕烯皮下植入剂使用者服用米非司酮加雌激素或多西环素［38］，左炔诺孕酮皮下植入剂使用者服用他莫昔芬或氨甲环酸［54－55］。

从Cochrane综述发表后，发表了少量关于短期治疗方式处理避孕皮下植入剂使用者中不可接受出血的其他研究。最近一项涉及40例泰国妇女的双盲随机试验表明，使用左炔诺孕酮皮下植入剂（Jadelle®），给予环氧化酶2（COX-2）抑制剂，塞来考昔（每天200mg，持续5d）治疗的妇女中，有70%完全停止出血，与之相比，接受安慰剂治疗的妇女为0%［56］。

另一项最近实施的随机试验发现，在依托孕烯皮下植入剂使用者中，米非司酮（与炔雌醇或多西环素联合用药）终止出血的疗效显著大于安慰剂。但随后的出血模式未见改善，并且治疗后改善效果与安慰剂相比，90d内仅减少2d［39］。

总体来说，部分长期出血的妇女从治疗中受益，尤其是使用基于炔雌醇的复方口服避孕药时，效果更为显著（表3）。

但是，Cochrane综述的作者警告称，在发表更多证据之前，他们的结论不能支持试验中的任何一种方法应用于常规临床治疗，尤其是没有一种方法可以获得长期效果［40］。

实际上，临床医生控制依托孕烯皮下植入剂使用者持续性出血的首选药物是复方口服避孕药。该药价格低廉，并且有限的证据证明其短期效果显著。预防复发性非预期出血是一项重大挑战。大多数研究证明，任何干预措施仅在短期有效，并且会出现不可预测的复发。如在不恰当的时机（如度假前）出血，有些妇女会选择服用避孕药，需要细心的咨询。其他妇女希望更可预测的出血，并改变避孕方法。少数妇女选择继续使用避孕皮下植入剂，但无法忍受出血模式，但她们发现对其他避孕方法也可能不能耐受，甚至这些避孕方法不保险。在这种情况下，目前许多临床医生开具长效复方口服避孕药来调节出血模式，同时保留皮下植入剂继续发挥高效避孕效果。同时使用两种避孕方法似乎不可思议，尤其是对于有漏服药物史的妇女，但实际上，该方案的避孕效果更好，并会减少非预期出血。虽然尚无数据支持给予依托孕烯皮下植入剂使用者“标签外”的避孕药，但理论上，炔雌醇和孕激素的剂量是安全的。在这种情况下，大多数临床医生都开具30mcg炔雌醇复方口服避孕药的处方。

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表3 依托孕烯避孕皮下植入剂使用者中目前已有的可终止不规则出血的实用方法

对于那些对含雌激素避孕药有禁忌症而使用依托孕烯皮下植入剂的妇女，其选择有限。在这种情况下，尽管缺少依据，但医生常以单孕激素避孕药或大剂量周期性口服孕激素的形式使用额外的孕激素来改善症状。其他临床医生建议使用非甾体类抗炎药，如布洛芬、甲芬那酸、塞来考昔或抗纤溶药物（氨甲环酸），并且据说有些妇女或许可以受益［37，51－53，55－56］。

13．什么时候可取出皮下植入剂？如果依托孕烯避孕皮下植入剂使用者要求取出—无论何种原因—即应尽快取出。如果对持续性出血的治疗失败和使用者希望采用其他避孕方法，应取出依托孕烯皮下植入剂。

如果阴道出血严重，并且干预手段无效时，应取出皮下植入剂。

三、未来发展方向和研究领域

未来研究的目标是探究出现更极端、持久和不可耐受症状（与闭经或轻微、较少出血的妇女相比）的妇女中子宫内膜紊乱的机理，这对减少过早中止使用皮下植入剂有至关重要的作用。人们已经提出包括雌激素中止和雌激素波动在内的大量理论，但大多数理论都关注子宫内膜水平的分子学和细胞学机理。众所周知，单孕激素避孕方法改变甾类受体表达以及血管形态和子宫内膜在上皮的附着状态。需要研究的是，可以通过恢复血管弹性和上皮细胞的完整性来“修复”子宫内膜的药物，以实现停止出血这一最终目标。

自二十世纪80年代以来，世界卫生组织赞助5个国际工作组来研究这一课题，并发表了大量关于潜在机理的信息，但未能提出可能的“诱导排卵”概念。细微浅表血管和上皮细胞周围的未知调节分子，例如子宫内膜上的金属蛋白酶的局部波动可导致局部间歇性破裂。尚未确定这些局部机理。迄今为止，已证明无法排除子宫内膜在细胞内水平获得甾体配体时造成的局部波动。此外也一直未能发现出血之前全身循环水平的变化。对于该领域需作进一步的研究。

在撰写本综述时，我们对以下方面研究数据的匮乏感到震惊：通过不同治疗方案防止首次植入依托孕烯皮下植入剂时非预期出血或者控制长期不可接受的出血，以此改善使用者依从性和持续使用率。进一步设计周密的随机对照试验应探究可选的预防和治疗选择。在不久的将来，可能会提出采取简单干预措施阻止一种特殊的出血，但发现更有效的长期预防措施仍是一项重大挑战。主要原因是没有人可阐明机理，因此，治疗措施的目标在于预防连续暴露孕激素情况下的子宫内膜自发性破碎。对潜在候选药物的研究也有一定难度，因为该研究需要招募大量新的依托孕烯皮下植入剂使用者，并随机安排一半使用者接受有效治疗，另一半接受安慰剂，最理想持续时间是至少一年，但又无法预测哪组妇女将有令人厌烦的非预期出血风险［41］。对于旨在改变临床实践的初始研究，必须对易处方药物进行研究，如复方口服避孕药、单孕激素避孕药、周期性口服孕激素治疗、抗纤溶药物和COX-2选择性抑制剂。

最后，主诉自发性经血过多的妇女可通过醋酸甲羟孕酮和左炔诺孕酮宫内释放系统成功治疗［57］。一项研究表明，通过左炔诺孕酮皮下植入剂可显著减少月经出血（即使是严重出血的妇女）［58］，数据也支持依托孕烯皮下植入剂使用者的痛经情况显著改善［5］。需要另外开展试验，来研究依托孕烯皮下植入剂对经血过多和痛经患者的治疗好处。

四、结论

本指导文章对依托孕烯避孕皮下植入剂使用者中不可接受的阴道出血的处理进行了综述，并提供了研究和停止一段令人烦恼的出血发作的方法。很难避免该状况的发生。为增加单孕激素皮下植入剂的接纳度，并改善续用率，研究重点是探究引起子宫内膜不规则破碎的潜在机理。这必须与旨在预防和治疗不可预测的阴道出血的易处方药物和新疗法的研究同步进行。

【专家点评】 为了确保高效避孕、避免人工流产，目前国内外均倡导使用长效可逆性避孕方法（LARC）。作为LARC的皮下植入避孕方法，对哺乳母亲及其婴儿无不利影响，产后42d的妇女，无论是否哺乳，均可放置，尤其适应于剖宫产后半年内不宜采用宫内避孕的妇女。然而遗憾的是我国皮下植入剂的使用数量有限，最主要的障碍是人们对出血模式改变的过度担心。

2011年发表在Contraception上的这篇综述，由来自英国、巴西、美国和澳大利亚的专家共同撰写，采用循证医学的方法，对已有的相关文献数据进行了全面系统收集，并严谨评价，且结合皮下埋植剂避孕方法中存在的共性问题和依托孕烯皮下植入剂的特点，提出了很有实用价值的指导建议。请读者重点关注出血模式的主要指标，进而了解依托孕烯皮下植入剂出血模式的特点。在单纯孕激素避孕方法出血模式改变的机理尚未充分揭示的情况下，多数治疗方案的效果均欠理想并难以持续。为此，在放置前和使用中谨慎除外病理情况后，富有成效的咨询将有助于提高皮下植入剂的续用率和使用者的满意度。

［吴尚纯教授（国家人口计生委科学技术研究所）点评 田秦杰教授（北京协和医院妇产科）校译］

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