甘精胰岛素联合口服降糖药治疗初诊2型糖尿病的效果观察

汤颖，全会标，高勇义

（海南省人民医院内分泌科，海南 海口 570311）

甘精胰岛素联合口服降糖药治疗初诊2型糖尿病的效果观察

汤颖，全会标，高勇义

（海南省人民医院内分泌科，海南 海口 570311）

目的观察甘精胰岛素联合用药治疗初诊2型糖尿病的疗效及安全性。方法将初诊为2型糖尿病的患者118例单用二甲双胍(1.0 g/d)治疗4周后，对血糖控制效果不显著的患者选为观察对象，将102例观察对象随机分为三组，甲组36例应用甘精胰岛素联合二甲双胍治疗，乙组32例应用甘精胰岛素与吡格列酮联合治疗，丙组34例则应用甘精胰岛素与二甲双胍和吡格列酮三药联合治疗，各组治疗随访12周，治疗前后检测FPG、2 hPG、HbA1c，TC、TG、LDL-C、HDL-C指标，观察三组患者的FPG达标时间、甘精胰岛素日用量和不良反应发生情况。结果共观察102例，其中男性53例，女性49例，三组患者的年龄、性别、身高体重指数(BMI)均衡性较好，组间差异均无统计学意义(P＞0.05)。三组患者经联合用药治疗后FPG全部达标；2 hPG、HbA1c较治疗前均有明显下降，HbA1c除丙组达标外，甲组和乙组只有部分患者达标，各组间比较差异均有统计学意义(P＜0.05)。三组患者的BMI均较治疗前有所增加，但增长幅度不大，组间比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。甲组FPG达标所需时间为(15.55±2.17)d，乙组为(15.91±2.28)d，丙组为(15.23±1.91)d，各组间两两比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。甲组的甘精胰岛素日均用量为(14.68±1.28)U，乙组为(15.13±1.49)U，丙组为(14.21±1.19)U，各组间两两比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。三组患者用药后均未出现过敏反应，无肝肾功能损害；有6例初服二甲双胍者稍感上腹不适，数日后症状自行消失；有5例患者稍有浮肿，经治疗后浮肿消退。结论初诊2型糖尿病患者及早使用甘精胰岛素联合用药治疗能有效控制病情，三药联合效果优于二药联合。

甘精胰岛素；联合用药；初诊；2型糖尿病

甘精胰岛素是一种在中性pH值中溶解度低的人胰岛素类似物，同人胰岛素作用极为相似。药理学研究表明，静脉注射等剂量的甘精胰岛素和人胰岛素其效价是相同的。预混胰岛素和甘精胰岛素均为中国(2010年版)2型糖尿病(T2DM)防治指南中推荐的口服降糖药(OADs)，是血糖控制效果不佳、血糖控制不达标者使用胰岛素起始治疗的方式。当前使用预混胰岛素治疗初诊2型糖尿病为主导地位，然而治疗过程中发现，随着治疗血糖被控制后，许多患者难以坚持每天需两次注射预混胰岛素的治疗，以致血糖升高复发。能否使用剂次少、易操作的胰岛素，既能有效控制血糖，又能降低血糖升高反弹的发生率，提高患者依从性，是临床医务人员和患者共同期盼的事。2012年海南省人民医院进行了甘精胰岛素联合二甲双胍或/和吡格列酮治疗初诊2型糖尿病疗效观察的研究。为进一步探讨甘精胰岛素联合用药的效果，笔者选取我院2013年初诊2型糖尿病患者，再次进行了试验观察，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2013年1～12月海南省人民医院内分泌科收治的初诊T2DM患者102例。所有患者的诊断均符合WHO 1999年颁布的糖尿病诊断标准，肝、肾功能正常，无酗酒、吸毒史，无急性合并症、严重感染，排除孕妇、哺乳期妇女及严重心肺功能不全、胃肠疾病患者。

1.2 抽样与分组本课题研究采取病例对照方法。采用开放、药物平行对照试验，观察对象确保均衡，即性别、年龄、体重指数(BMI)基本相当。观察对象入选后按照随机的原则将其分为甲、乙、丙三组。观察对象先仅用二甲双胍(1.0 g/d)治疗4周，选其中对血糖控制效果不佳[空腹血糖(FPG)＞8 mmol/L、餐后2 h血糖(2 hPG)＞12 mmol/L]的102例患者按照病例就诊时间随机分组观察。甲组应用甘精胰岛素联合二甲双胍治疗，共36例；乙组应用甘精胰岛素联合吡格列酮治疗；共32例；丙组应用甘精胰岛素联合二甲双胍和吡格列酮治疗，共34例。

1.3 用药方法每组观察对象在晚睡前(21～22点)均皮下注射一次甘精胰岛素(商品名：来得时)，初始剂量0.2 U/kg，根据FPG记录每3～4 d调整一次剂量，每次调整幅度为2～4 U，直到FPG达标；治疗中如果FPG≤5.0 mmol/L，就逐步减量，每次减少2～4 U。甲、丙两组观察对象早、晚餐后各服0.5 g二甲双胍片(商品名：格华止)。乙组早餐后服30 mg/d吡格列酮片(商品名：安可妥)。治疗后血糖需达到4.4 mmol/L≤空腹血糖(FPG)≤6.1 mmol/L、4.4 mmol/L≤餐后2 h血糖(2 hPG)≤8.0 mmol/L，糖化血红蛋白(HbAlc)≤7.0%。所有病例治疗随访12周，均进行饮食控制与运动干预，其他合并症对症治疗，暂不进行调脂控制。

1.4 观察指标所有患者治疗前后均检测FPG、2 hPG、HbA1c，总胆固醇(TC)、高脂血症(TG)、低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)指标，观察FPG达标时间、甘精胰岛素日用量、不良反应发生情况。不良反应为：血糖＜3.9 mmol/L为低血糖；如发生低血糖昏迷、夜间低血糖、行为异常、需要别人帮助、救助时，为严重低血糖事件，属严重副反应。

1.5 统计学方法应用SPSS17.0软件进行数据统计分析，计量数据以均数±标准差(±s)表示，计量资料指标两两比较采用配对t检验，多组间比较采用方差分析法，率的比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 年龄、性别和BMI比较三组患者的年龄、性别、BMI均衡性较好，组间差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 三组患者的年龄、性别和BMI比较(±s)

表1 三组患者的年龄、性别和BMI比较(±s)

组别甲组(n=36)乙组(n=32)丙组(n=34)男/女(例) 19/17 17/15 17/17年龄(岁) 44.8±6.6 47.1±6.9 46.1±7.1 BMI(Kg/m2) 25.1±2.1 24.9±2.2 25.2±2.3

2.2 治疗前后各项检测指标比较随访治疗12周后，三组患者的FPG全部达标；2 hPG、HbA1c较治疗前均有明显下降，HbA1c除丙组达标外，甲组和乙组只有部分患者达标，各组间比较差异均有统计学意义(P＜0.05)。三组患者的BMI均较治疗前均有所增加，但增长幅度不大，组间两两比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表2。

2.3 治疗时间与甘精胰岛素用药量比较甲组FPG达标所需时间为(15.55±2.17)d，乙组为(15.91± 2.28)d，丙组为(15.23±1.91)d，各组间比较差异均无统计学意义(t=1.08，P＞0.05)。甘甲组精胰岛素日均用量为(14.68±1.28)U，乙组为(15.13±1.49)U，丙组为(14.21±1.19)U，差异无统计学意义(F=0.31，P＞0.05)。

2.4 不良反应比较三组患者用药后均未出现严重不良反应、过敏反应，无肝肾功能损害；有6例初服二甲双胍者稍感上腹不适，数日后症状自行消失；有5例患者稍有浮肿，经治疗后浮肿消退，见表3。

表2 三组患者治疗前后各项检测指标比较±s)

表2 三组患者治疗前后各项检测指标比较±s)

注：HbA1c组间比较，甲乙两组t=4.93，P＜0.05；甲丙两组t=5.34，P＜0.05。BMI组间比较，甲乙两组t=1.91，P＞0.05；甲丙两组t=1.62，P＞0.05。

组别甲组(n=36)时间治疗前治疗后t值P值乙组(n=32)治疗前治疗后t值P值丙组(n=34) t值P值治疗前治疗后FPG 9.9±1.12 5.7±0.29 1.17＞0.05 10.3±1.31 5.7±0.18 0.95＞0.05 10.2±1.44 5.4±0.09 1.63＞0.05 2 hPG 15.1±2.27 8.6±0.38 1.72＞0.05 14.9±2.43 8.8±0.52 1.87＞0.05 15.7±2.2 7.2±0.49 1.82＞0.05 HbA1c9.4±0.66 6.5±0.49 3.72＜0.05 9.8±0.81 6.9±0.49 5.67＜0.05 9.5±0.88 6.4±0.42 4.96＜0.05 BMI 25.1±2.22 25.3±2.30 1.76＞0.05 24.9±2.29 25.5±2.41 1.46＞0.05 24.4±2.17 24.9±2.24 1.75＞0.05 TC 6.3±0.41 6.1±0.39 0.89＞0.05 6.3±0.31 6.4±0.34 1.64＞0.05 6.4±0.44 6.3±0.39 1.98＞0.05 TG 2.8±0.69 2.4±0.43 0.76＞0.05 2.5±0.58 2.3±0.42 1.03＞0.05 2.7±0.67 2.3±0.33 0.82＞0.05 HDL-C 1.1±0.21 1.1±0.21 1.23＞0.05 1.1±0.23 1.1±0.21 0.72＞0.05 1±0.19 1±0.16 0.34＞0.05 LDL-C 4.2±0.91 4.3±0.93 1.46＞0.05 4.3±1.04 4.2±1.01 0.97＞0.05 4.3±1.13 4.3±1.04 1.01＞0.05

表3 三组患者治疗前后低血糖不良反应比较[例（%）]

3 讨论

随着我国国民经济的发展，人民经济水平的不断提高，以及我国长期以来形成的不良饮食习惯，目前导致内分泌代谢性疾病——糖尿病的患病率呈不断升高趋势，2型糖尿病的发病率更呈快速上升的趋势。各型糖尿病中2型糖尿病更为凶险，易导致血糖、血脂代谢紊乱，并可导致冠心病、脑卒中、糖尿病肾病等严重并发症的发生[1]，严重危害患病者的健康和生命。引起2型糖尿病的主要因素是胰岛β细胞功能减退，另外还有患者是机体发生胰岛素抵抗。胰岛素抵抗状态的长期存在，导致胰岛β细胞的功能也呈进行性下降的状况。对于初诊2型糖尿病患者，只有尽早使用胰岛素干预治疗，才能保护胰岛β细胞的功能，继而降低糖尿病的并发症[2]。目前甘精胰岛素是一种新型的胰岛素类似物，具有作用时间长、便于患者使用的特性，使用后可提高患者用药的持续依从性。根据药理研究资料表明，甘精胰岛素既能有效抑制胰岛细胞的衰亡，增加葡萄糖的利用率，促进肝、肌糖原的合成，还能有效降低糖的异生与糖原的分解，从而达到降低血糖的效果。

由于既往对初诊2型糖尿病的治疗所使用的仍是预混胰岛素，需每日注射两次，但部分人使用后血糖不能达到正常值，而且餐后血糖还升高明显，以致部分人在餐前或半夜后出现低血糖，血糖波动大。还有部分患者在血糖稍加控制后嫌每天2次注射用药麻烦，故出现遗漏用药的情况，给患者生命和健康带来不安全的隐患。如何有效地预防和控制糖尿病，对初诊的2型糖尿病患者给予最快速、最简便、最有效的治疗方案，以降低因初诊2型糖尿病所导致的并发症发生，这既是广大医务工作者和患者的共同期待，也是当前中国医疗卫生事业面临的主要挑战[3]。

本文为进一步研究甘精胰岛素联合用药的效果，对2013年在该院治疗的糖尿病患者进行了筛选，选择了102例初诊2型糖尿病患者，将观察对象分为甲、乙、丙三组，用甘精胰岛素与二甲双胍片或吡格列酮两药联合和加吡格列酮三药联合的治疗方案，进一步探索不同口服降糖药联合用药的临床治疗效果及安全性。三组观察对象在随访治疗12周后FPG全部达标；2 hPG、HbA1c较治疗前均有明显下降，HbA1c除丙组达标外，甲组和乙组为部分达标，三组间比较差异有统计学意义。BMI均较治疗前有所增加，组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。研究结果进一步证实了甘精胰岛素联合使用二甲双胍后，与文献报道的减少胰岛素用量，低血糖、体重指数增加状况相吻合[4]。观察结果表明：丙组甘精胰岛素与二甲双胍和吡格列酮三药联合治疗后，HbA1c达标且胰岛素日均用量最少，FPG达标时间最短，低血糖发生率无增加。三药联合的效果优于两药联合的甲、乙组，进一步应证了相关报道的研究结果[5]。

导致这种优势的可能是，甘精胰岛素人体皮下注射后能在体内迅速聚集，使溶解度快速降低，形成沉淀物后延长了人体吸收的时间，以致甘精胰岛素在活性不变的情况下起到了增长作用时间的效果[6]。甘精胰岛素与二甲双胍和吡格列酮三药联合起到了优势互补的作用。二甲双胍，能延缓葡萄糖的摄取，提高胰岛素敏感性，从而提高了机体外周对葡萄糖的利用，并抑制了肝、肾糖原的过度产生。联合使用吡格列酮，是在机体使用甘精胰岛素后持续24 h起到了生理胰岛素的作用下，降低了机体对胰岛素的抵抗。本临床试验结果进一步证实了三种药物相互协同的作用，因此三药联合治疗效果更优于两药联合的效果。无论是甘精胰岛素与二甲双胍联合用药，还是在前两药的基础上加吡格列酮三药联合都是有效、安全的，没有增加副反应的发生情况。

甘精胰岛素联合用药的治疗方案，提高了对初诊2型糖尿病的效果，也提高了患者对用药的依从性，在血糖稳定的基础上2型糖尿病的并发症发生率也将随之降低。对2型糖尿病患者及早使用甘精胰岛素联合用药，将有效控制病情，并为我国降低糖尿病的患病率发挥促进作用。

[1]Almirall J,Bolfbar I,Toran P,et al.Contribution of C-reactive protein to theiagnosis and assessment of severity of community-acquired pneumonia[J].Chest,2004,125(4):1335-1342.

[2]李贤坤.甘精胰岛素联合格列吡嗪治疗2型糖尿病的临床效果观察[J].中国医药指南,2014,12(11):232-233.

[3]杨艳,李蓬秋,包明晶,等.2型糖尿病从预混胰岛素转换为甘精胰岛素联合口服降糖药物治疗的观察性研究[J].中国综合临床,2014,30(2):171-173.

[4]丽文琴,殷洪二,薛庆培.胰岛素联合二甲双胍短期强化治疗对2型糖尿病胰岛β细胞功能的影响[J].临床荟萃,2006,21(5): 325-327.

[5]全会标,高勇义.甘精胰岛素联合二甲双胍或/和吡格列酮治疗初诊2型糖尿病疗效观察[J].现代预防医学,2012,5(6):75-76.

[6]李敏,梁悦,叶弛霞,等.格列吡嗪控释片联合甘精胰岛素治疗2型糖尿病的Meta分析[J].中国医院用药评价与分析,2008,8(7): 499-501.

Effect of Glargine combined with oral hypoglycemic medication in the treatment of newly diagnosed type 2 diabetes.

TANG Ying,QUAN Hui-biao,GAO Yong-Yi.
Department of Endocrinology,People's Hospital of Hainan

Province,Haikou 570311,Hainan,CHINA

ObjectiveTo observe the clinical effects and safeties of patients with newly diagnosed type 2 diabetes by combining Glargine with oral medication.MethodsThe 118 patients newly diagnosed as type 2 diabetes were treated by Metformin(1.0 g/d)for 4 weeks.Those(102)had poorly controlled blood glucose were selected and randomly divided into three groups.Group A(n=36)applied Glargine plus Metformin for treatment,group B(n=32)used.Glargine plus Pioglitazone,and group C(n=34)applied Glargine plus Pioglitazone and Metformin.All three groups were given 12 weeks of follow-up.FPG,2 hPG,HbA1c,TC,TG, LDL-C,HDL-C were detected before and after treatment.Time of FPG reaching standard,Glargine dosage and the incidence of adverse reactions were observed.ResultsThe 102 patients,including 53 males and 49 females,were observed in three groups,which showed no significant difference in age,gender,and Body Mass Index(BMI)(P＞0.05). FPG of all patients reached the standard after treatment,and 2 hPG and HbAlclevels were decreased after treatment. HbAlclevels in group C all reached the standard,while those in the group A and group B partly reached the standard, with statistically significant difference between the three groups(P＜0.05).BMI of the all the patients in the three groups increased slightly,but with no significant difference(P＞0.05).The time to achieve the target of FPG was (15.55±2.17)d in group A,(15.91±2.28)d in group B and(15.23±1.91)d in group C,showing no significant difference(P＞0.05).Daily dosage of Glargine was(14.68±1.28)U in group A,(15.13±1.49)U in group B,and(14.21± 1.19)U in group C,with no significant difference observed between any two groups(P＞0.05).Three groups were observed no allergic reactions and no liver and kidney dysfunction.Six patients had abdominal discomfort with Metformin,and the symptoms disappeared on their own s few days later.Five patients had slight edema,swelling subsided after treatment.ConclusionThe methods of combining Glargine with oral medication could effectively control newly diagnosed type 2 diabetes,and the three-drug combination is better than two-drug combination.

Glargine;Combined therapy;Newly diagnosed;Type 2 diabetes

R587.1

A

1003—6350(2014)17—2522—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.17.0987

2014-06-04)

全会标。E-mail：tangyinghn@126.com