动脉瘤性蛛网膜下腔出血并发症预防及治疗的进展

谷军

【中图分类号】R743. 35 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2014）03-0470-01

动脉瘤性蛛网膜下腔出血（Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage，aSAH）的年发病率从1.1-92.3/10万不等，平均年发病率为15/10万[1]，好发年龄是40-60岁，女性罹患的风险是男性的1.8倍[2]。aSAH的总体病死率在50%左右，其中10-15%的患者死于家中或转送医院的途中，1/3的存活者生活不能自理[3]。

aSAH可导致许多并发症，总体发生率为30-70%，其中包括再次出血、脑血管痉挛所致的脑缺血、脑积水、癫痫、电解质紊乱、高血糖等，是aSAH致死和致残引发预后不良的重要因素[4]。近年来，aSAH各种并发症的预防及治疗方面有许多新进展，本文将对其进行综述。

1 再次出血

颅内动脉瘤初次破裂出血的病死率约为40%，从初次出血存活下来的患者立即面临再次出血的威胁，而再次出血的病死率更高，达40-75%。再出血是aSAH患者死亡和残疾的重要原因。1983年Kassell和Torner[5]在一项关于颅内动脉瘤再出血的协作研究中指出，再出血的高峰时间是初次出血后24小时内，为4.1%。1989年Juvela等报告[6]，在初次出血后72小时内入院的236例颅内动脉瘤的患者中，初次出血后24小时内和第1周末的再出血率最高，分别为4.1%和4.5%，前2周内累计为20%。

减少动脉瘤再次出血的直接方法是夹闭或栓塞破裂的动脉瘤，但动脉瘤初次破裂并非立即能行动脉瘤闭塞。Hunt-Hess I-III级患者适宜早期（72小时内）夹闭或栓塞破裂的动脉瘤，Hunt-Hess IV级患者的处理尚存在争议，一般应待病情改善后行手术或栓塞治疗，Hunt-Hess V原则上不是再出血预防处理的适应症。因此积极准备动脉瘤闭塞的同时防治再出血非常关键。

1.1、控制高血压

Tanno[7]等回顾分析了日本东北省5612例颅内动脉瘤患者，181例患者发生再出血，发现再出血前收缩压大多在120-140mmHg， 认为动脉瘤闭塞前需用药物控制收缩压。Juvela[8]研究发现，发生致命性aSAH的患者血压高于非致命性aSAH患者，校正年龄、动脉瘤大小、性别等因素，动脉瘤破裂前收缩压增高是发生致命性SAH的独立风险因子。

中国脑血管病防治指南建议，在去除疼痛等诱因后，如果平均动脉压>125mmHg或收缩压>180mmHg，可在血压监测下使用短效降压药物使血压下降，保持血压稳定在正常或者起病前水平。降压药物推荐选用钙离子通道阻滞剂、β受体阻滞剂或ACEI类。

1.2、抗纤溶药物治疗

为了防止动脉瘤周围的血块溶解引起出血，可用抗纤维蛋白溶解药物治疗，以抑制纤维蛋白溶解原的形成。常用6-氨基己酸（EACA），也可用止血芳酸（PAMBA）或止血环酸（氨甲环酸）。但是抗纤溶治疗存在争议。

Hillman[9]等应用氨甲环酸治疗自发性蛛网膜下腔出血的多中心、前瞻性、随机对照临床试验，aSAH经CT确诊后立即静注1g氨甲环酸，然后每6小时给予1g，直至动脉瘤被闭塞，最长疗程不超过72小时。共纳入505例患者，254例接受氨甲环酸治疗，251例为对照组，结果显示，氨甲环酸治疗可降低自发性蛛网膜下腔出血的再出血率（从10.8%降至2.4%），使早期再出血的死亡率降低80%，且未增加脑缺血的危险性，出血6月时随访GOS优良率由70.5%提高到74.8%，故主张自发性蛛网膜下腔出血患者使用抗纤溶药物。

在Roos等系统评价研究中[10，11]，抗纤溶治疗未能显示出对改善转归不良（死亡、植物状态或严重残疾）有益的证据。抗纤溶治疗使再出血降低约40%，但可增加脑缺血的危险性，抗纤溶治疗的益处可被脑缺血引起的转归不良增加所抵消，因此这些资料不支持在aSAH患者的治疗中常规应用抗纤溶治疗药物。

2 脑血管痉挛、脑缺血

aSAH后脑血管痉挛可以导致迟发性脑缺血（DIND），致残率和死亡率高，准确预测和诊断脑血管痉挛导致的迟发性脑缺血，是脑血管痉挛和脑梗死防治的重要环节。

经过几十年的研究，脑血管痉挛仍是aSAH患者的重要致残和致死的原因。脑血管造影是观察脑血管痉挛的最好方法。血管痉挛使动脉狭窄，导致脑局部血流减少，超过代谢和侧枝供应的耐受范围时即发生临床症状，被称為临床性血管痉挛，或症状性血管痉挛，或迟发性脑缺血。临床性血管痉挛常发生于aSAH后4-12天。血管造影性血管痉挛是否会发展成临床性血管痉挛受以下因素影响：1）受累血管的累及程度、长度及部位；2）侧枝和吻合支的情况；3）脑灌注压；4）其它血液流变学的因素。

DIND 增加aSAH后最初2周的死亡率，并使1/3病例发生永久性神经功能障碍。现有的资料表明，在动脉瘤性蛛网膜下腔出血后的特定时期内，发生脑缺血事件的风险相当高：1）动脉瘤破裂早期，存在继发于颅内压增高、低血压和低氧血症的全脑缺血的风险；2）动脉瘤干预期，存在与手术夹闭或血管内弹簧圈栓塞相关的卒中风险；3）脑血管痉挛引发迟发性缺血性神经功能缺损的风险，后者取决于脑血管痉挛的严重程度和持续时间。脑缺血的治疗选择主要为改善血流动力学、钙离子通道阻滞剂和血管内治疗，包括3H治疗、腔内球囊血管成形术（trmasluminal balloon angioplasty，TBA）、动脉内灌注钙离子通道阻滞剂和扩血管药及脑保护等，其它还有主动脉内球囊反搏（IABP），亚低温和巴比妥昏迷等疗法。

2.1、3H治疗

发生动脉痉挛的aSAH患者会受到迟发性脑缺血的威胁，循环血容量减少可能会使之恶化。因此，扩充循环血容量和改善血流动力学常用于aSAH患者以防治迟发性脑缺血，从而降低神经功能缺损的危险性。3H治疗即诱导高血压（hypertension）、扩充血容量（hypervolemia）和血液稀释（hemodilution），目的是改善脑组织血流动力学，升高血压或降低血黏度可改善脑灌注，甚至可能逆转脑缺血。但是，3H治疗的有效性仍存在争论。

Rosenwasser[12]等对30例尚未行动脉瘤夹闭术的aSAH患者研究发现，用血管扩张剂控制血压，同时输注红细胞和白蛋白扩容，与用利尿剂控制血压的对照组相比，术前症状性血管痉挛（20%对60%）和死亡率（术前存活率为87%对53%）明显降低。

Lennihan[13]将82例动脉瘤夹闭术后的患者随机分为接受高容量（HV，n=41）和正常容量（NV，n=41）治疗，直至aSAH后14天，HV组患者接受更多液体，肺动脉舒张压和中心静脉压也较NV组高。治疗期间，两组平均脑血流量无显著性差异（P=0.55）、症状性血管痉挛发生率均为20%，3个月GOS均无差别。结果提示预防性应用扩容并不能增加脑血流量和降低迟发性脑缺血的发生，因此并不主张预防性应用高容量治疗。

Egge[14]等将32例aSAH患者随机分为高血压/高血容量与正常血压/正常血容量组，未发现脑血管痉挛的发生率、SPECT测定的脑血流量以及1年时临床随访的GOS评分存在显著差异，而前者的并发症较多如出血，凝血障碍和充血性心力衰竭等，因此认为预防性3H治疗对症状性脑血管痉挛、DIND或死亡无显著影响。Cochrane系统评价也得出了类似的结论[15]。

Treggiari[16]等对aSAH后3H治疗进行了系统评价，4项前瞻性比较研究共488例患者符合入选标准，3H治疗使临床症状性血管痉挛危险性降低（RR=0.45），但DIND未减少（RR=0.54），而死亡的危险更高（RR=0.68）。因此认为目前的研究结果尚不能推荐使用3H治疗以预防脑血管痉挛。

2.2、钙离子通道阻滞剂

应用钙离子通道阻滞剂进行预防或逆转脑血管痉挛及其相关的NIND的临床研究非常广泛，其中研究最多的是尼莫地平。口服尼莫地平（60 mg，1次/4 h）治疗aSAH已得到公认，但现有的证据尚不能推荐常规静脉内应用钙离子通道阻滞剂。

Rinkel等[17]对钙离子通道阻滞剂治疗aSAH的试验进行系统评价（Meta分析），收集到12项试验2844例aSAH患者，研究药物包括尼莫地平（8项，1574例）、尼卡地平（2项，954例）、AT877（1项，276例）和硫酸镁（1项，40例）。总体而言，钙离子通道阻滞剂能够降低转归不良的风险，可减少自发性蛛网膜下腔出血患者的死亡。

为探讨尼卡地平缓释植入物（nicardipine prolonged-release implant，NPRI）在预防aSAH后NIND方面的疗效，Kasuya等[18]对发病72 小时内接受开颅手术治疗的97例aSAH患者进行研究。其中，69例血块稠厚的患者在手术的同时植入NPRI（含尼卡地平100 mg），NPRI被置于血块稠厚的脑池处，即血管痉挛高发处，并与28例未接受NPRI者进行比较。结果表明，治疗组仅有4例（6%）发生DIND，对照组为3例（11%）。3个月时，97例患者中86例（89%）达到生活自理。作者认为，如果在对脑池内有稠密血凝块的患者手术期间植入NPRI，可减轻NIND和改善神经功能转归。

Barth等[19]对32例严重aSAH并行动脉瘤夹闭术的患者进行NPRI单中心、随机双盲试验，结果亦显示NPRI植入能减少严重aSAH患者脑血管痉挛和迟发性脑缺血的发生率并改善临床转归。

2.3、血管内治疗

近年来，血管內治疗的发展也为脑血管痉挛患者或高危患者提供了治疗手段，治疗的目的是增加脑血流量防止脑梗死发生。

脑血管痉挛患者的血管内治疗方法包括经腔内球囊血管成形术（TBA）和动脉内灌注血管扩张药。这两种方法可以单独也可以联合使用。TBA对解除Willis环近端的局限制性脑血管痉挛效果显著且作用持久，当弥漫性或者Willis环远端的脑血管痉挛则可采用动脉内灌注血管扩张药，但效果较短暂。最常用的动脉内灌注血管扩张药为罂粟碱，但是罂粟碱有一定神经毒性，可能会导致癫痫、昏迷、失明和不可逆皮层损伤。维拉帕米、尼莫地平、尼卡地平等也能作为动脉内灌注的血管扩张药，但它们的有效性和安全性尚未证实。Biondi[20]等也应用尼莫地平动脉内治疗aSAH患者，尼莫地平通过导管以0.1mg/min速度灌注到颈内动脉或椎动脉。在25例患者中有19例（76%）临床症状改善，其中16例治疗1次即好转，2例经过2次治疗改善，另外1例经过3次治疗后好转。19例症状改善的患者中，12 （63%）例在治疗后的血管造影可以观察到明显的血管扩张。随访3-6个月，18例（72%）患者GOS评分4-5分，改良Rankin评分0-2分，并且未发现并发症。因此作者认为尼莫地平动脉内治疗对于动脉瘤性蛛网膜下腔出血后症状性血管痉挛是一种有效安全的方法，但需要进一步前瞻性随机研究脑血流的改变以证实这些结果。

Tejada [21]等回顾性分析显示，尼卡地平能有效扩张痉挛血管，改善患者的临床症状，但是该项试验病例数较少（仅11例），尚不能得到确切的结果。

近年来，有学者采用主动脉球囊反博（Intraaortic balloon pump counterpulsation，IABP）治疗脑血管痉挛所致的迟发性脑缺血，IABP主要用于3H治疗无效或存在心肺功能紊乱而不宜行3H治疗的患者，可能逆转患者神经功能缺失和显著增加脑血流。随着其他技术的发展，IABP已渐少应用，但仍不失为一种治疗选择。

另外，脑保护治疗（如：大剂量替拉扎特、镁剂、亚低温等）、溶栓治疗（如：组织型纤溶酶原激活剂、鞘内注射尿激酶、肝素、阿司匹林等）的临床应用仍存在争议，需要待大量的试验进一步证明其有效性[22，24，25，26]。

3脑积水

aSAH后脑积水是脑动脉瘤破裂后常见的并发症之一，可严重影响患者的预后。脑积水可以发生于aSAH后急性期（0-3d）、亚急性期（4-13d）或晚期（≥14d）。急性脑积水是由于蛛网膜下腔或脑室内出血干扰了脑脊液吸收和循环，慢性脑积水是由于软脑膜和蛛网膜粘连持久地阻止了脑脊液的循环和吸收。

轻度的急、慢性脑积水可以先行药物治疗，酌情选用甘露醇、速尿等脱水剂。脑室外引流术是治疗急性脑积水的标准方法，适用于aSAH后脑室积血扩张或形成铸型出现急性脑积水经内科治疗后症状仍进行性加剧，有意识障碍者。紧急脑室穿刺外引流術可以降低颅内压、改善脑脊液循环，减少梗阻性脑积水和脑血管痉挛的发生，可使50%～80%的患者临床症状改善，为动脉瘤患者进一步手术或栓塞治疗创造条件。Ransom[27]研究发现，对分级差的aSAH患者，行脑室外引流术后的临床状况决定了其预后，临床状况好转的患者其长期预后同分级较好的aSAH患者相似。值得一提的是外引流术后应尽快闭塞动脉瘤，否则外引流术带来的益处将会被动脉瘤再次破裂出血所抵消。

另有研究资料显示[28]，早期行动脉瘤夹闭手术同时行终板开窗术，能显著降低脑积水的发生率，有效缓解脑血管痉挛及显著改善预后。

慢性脑积水多数经内科治疗可逆转，如果内科治疗无效或脑室外引流效果不佳，CT或MRI见脑室明显扩大者，要及时行脑室-腹腔或脑室-心房分流术，以防加重脑损害。脑室外引流术是否会增加动脉瘤破裂的风险，现在仍存在争议[29，30]。不过，由于再出血的后果严重，因此行脑室引流时最好能监测颅内压，使之不低于10～20mmHg。

4癫痫

颅内动脉瘤破裂后癫痫的发生率约为10%。据报道，癫痫发生的风险与aSAH血凝块的厚度、动脉瘤位于大脑中动脉、存在硬膜下血肿和脑梗死有关[31，32]。

Lin等[33]回顾了217例动脉瘤破裂后手术存活2年以上的患者，平均随访78.7个月， 46例（21.2%）患者至少发生一次癫痫，超过半数发生在围手术期。

aSAH后癫痫可发生于发病后的任何时间，急性痫性发作可增高颅内压、导致血流动力学不稳定、引发动脉瘤破裂出血以及减少大脑氧供。因此，有学者主张aSAH后早期入院者应给予抗癫痫药物以防止痫性发作。如无痫性发作可逐渐减量直至停止，并用脑电图监测。由于能够静脉给药，苯妥英（phenytoin， PHT）是首选的癫痫预防药物。然而，在长期应用时，多数患者会出现PHT的不良反应，15%的患者可能出现严重的不良反应。

Naidech[34]等对527例aSAH患者中采用改良Rankin量表回顾性评价了负荷剂量PHT治疗对14 d和3个月时转归和认知功能的影响。结果发现，使用负荷剂量PHT是aSAH后神经功能和认知功能转归不良的预测因素。

为了降低PHT不良反应的发生率，Chumnanvej[35]等把长期预防方案改为3天的短期疗程，并对癫痫和不良反应的发生率进行评价。结果表明，3天的短期PHT方案能够显著降低PHT不良反应的发生率，短期和长期PHT方案的癫痫发生率无明显差异，而且药物不良反应显著减少。因此，他们推荐使用这种短期预防方案。

5 电解质平衡紊乱

低钠血症是aSAH一种常见的并发症，发生率为10-34%[3]，与致残率和致死率有高度相关性。脑性盐耗综合症和抗利尿激素异常分泌综合症（syndrome of inappropriate anti-diuretic hormone，SIADH）是两种最常见的原因，偶尔会共存。由于脑性盐耗综合症和SIADH导致低钠的原理不同，因此，两者治疗措施也完全不同。脑性盐耗综合症的根本性治疗是补充血容量和恢复钠的正平衡，应根据低血钠的严重程度和患者对胃肠内给药的耐受性决定口服补盐、静脉补充正常生理盐水或高渗盐水的单独或联合应用。而SIADH引起的低钠血症是稀释性低钠血症，并非真正缺钠，决定了它的治疗是限制液体摄入量而不是补充钠盐，只有在体内钠总量缺乏及尿钠水平低于正常时才可补钠，但限制液体摄入量时应慎重。文献报道[36]，限制液体摄入量（<1000 mL/d）患者脑梗死的发生率高达81%，而不限制液体摄入量的患者发生率为33%。

另外，低镁血症（37%）、低钾血症（27%）和高钠血症（20%）在aSAH后也经常发生，应根据情况分别予以相应的处理[3]。

6 高血糖

高血糖也是aSAH后常见并发症，通常发生率为20-40%，甚至有报道高达73%。Hunt-Hess高分级的，老年人，有糖尿病病史是高血糖的先兆，显示了神经损伤与生理紊乱、高血糖之间的关系。高血糖极有可能是SAH后总体生理功能紊乱的一方面，其它还有全身炎性反应综合征，自主神经系统不稳定，下丘脑-垂体轴功能紊乱和神经源性心肺损伤。当平均每天血糖（高于5.8mmol/L或105mg/dl）时，高血糖与残疾和严重功能障碍密切相关[37]。这些情况说明，严格地控制血糖对于改善aSAH患者的预后是有重要的意义。但是，目前的意见尚难以统一，还需要大量的前瞻性试验来验证可靠的治疗方案。

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