抗生素的发展

王燕 樊辉 李杰 宋亮亮

【中图分类号】R978.1 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2014）03-01057-01

抗生素是微生物学史上最伟大的成就之一，关于抗生素的早期历史，可追溯至古代的传说或记载。从我国的古籍里面，可以找到很多利用微生物或其产物治疗疾病的记载。例如《本草拾遗》所说蠕下虫尘土和胡燕案土能治疗疮痈等恶疾，很可能就是利用尘土中微生物所产生的抗生物质的作用。更明確的记载是关于“曲”的应用。早在（左传）中（公元前597年）记载说：“叔展曰：有麦曲乎？日：无。……河豚腹疾奈何？”给人的印象是用麦曲可以治疗消化系统的疾病。关于“曲”在医疗的应用，历代记载甚多。根据近年的研究证明“曲”可能就是繁殖在酸败的麦上的高温菌“红米霉”[1]。欧洲、南美等地在数世纪前也曾应用发霉的面包、旧鞋、玉蜀黍等来治疗溃疡、肠道感染、化脓疮伤等疾病[2]。所以用细菌的产物治疗疾病很早就有，只是那时不知有所谓细菌和抗生物质而已。直到19世纪后半叶才真正揭开了抗生素的发展序幕。

弗莱明发现青霉素是医学研究中偶然性作用的经典事例[3]。在研究葡萄球菌的菌落形态时，他的实验平板中偶然污染了青霉菌的一个菌落。他用放大镜检查了这个平板，发现青霉菌落周围的葡萄球菌菌落被明显溶解。许多细菌学家可能不加考虑就将污染平板扔掉，但弗莱明认为这是微生物领顽现象的一个有趣的例子，并进一步研究这一现象。于是于1929年，弗莱明将霉菌培养物的滤液中所含有的抗细菌物质叫做青霉素并予以报道。甚为可惜的是，因为无人理会弗莱明的发现，他没有对其进行深入探讨，从而暂时中断了这项工作。进一步推动抗生素发展的是牛津大学病理学教授弗洛里（Florey）。他在1938-1939年对已知的由微生物产生的抗生物质进行了系统的研究。弗莱明的青霉素是最引起他注意的物质之一。幸运的是弗洛里得到了以钱恩（EmestChain）为首的一批优秀化学家的帮助，很快就能对青霉菌培养物中的活性物质—青霉素进行提取和纯化，到1940年已经制备了纯度可满足人体肌肉注射的制品。

第二次世界大战期间，青霉素的大规模生产成为燃眉之急，在英美科学家的协作攻关下，其大规模生产所存在的技术问题逐步得以解决。于是在短短一年中青霉素便已商品化，而且产量日益增加。正是这种有神奇疗效的抗生素，在第二次世界大战期间，使成千上万受死亡威胁的生命得以幸存。青霉素就成为第一个作为治疗药物应用于临床的抗生素。

瓦克斯曼（waksman1888-1978，1952年诺贝尔奖获得者）是抗生素历史中另一位重要人物。并于1942年，首先给抗生素下了一个明确的定义：抗生素是微生物在代谢中产生的，具有抑制它种微生物生长和活动甚至杀灭它种微生物的性能的化学物质[4]。在他和他的研究小组对土壤中的微生物区系研究多年后，1944年发现了一种新抗生素—链霉素，它是由灰色链霉菌产生的。在当时看来，它是青霉素一种非常理想的补充。青霉素作用于革兰氏阳性菌，链霉素则作用于革兰氏阴性菌以及青霉素无效的分枝杆菌。而且这两种抗生素之间无交叉抗药性。链霉素发现的更重要的意义是它改变了结核病的预后。

瓦克斯曼的成就引起人们在世界范围内寻找土壤微生物所产生的其它抗生素，于是开始了大规模筛抗生素的时代。垃圾堆上、沃野之中，采集样本，筛选菌种。在短短的一二十年间，相继发现了金霉素（1947），氯霉素（1948）、土霉素（1950）、制霉菌素（1950）、红霉素（1952）、卡那霉素（1955）等[5]抗生素。1958年，谢汉（N.C.Sheehan）合成了6-氨基青霉烷酸，于是开辟了生产半合成青霉素的道路。

1961年，Abraham从头抱霉菌代谢产物中发现了头孢菌素C。由于合成化学的进展和技术难关的攻克，将头孢菌素C水解，加上不同侧链后，成功地合成许多高活力的半合成头孢菌素[6]。经过一二十年的发展，头孢菌素一代、二代、三代出现，如今，以青霉素、头孢菌素为主体的p-内酞胺类抗生素已成为最重要的化学治疗剂。在医用药品销售市场上，它的消耗量已相当于所有其他抗生素量的总和[7]。抗生素家族也从最初的以青霉素和头孢菌素为代表的β-内酰胺类逐渐壮大成为包括氨基糖苷类、大环内脂类、四环素类、多肽类、多烯类、蒽环类等的庞大家族，抗生素的使用也因其价格的降低而逐渐在世界范围内普及。但抗生素的大规模使用，甚至在某种程度上的滥用，已经诱导产生了大量的耐药微生物。

由病原微生物引起的感染仍然是人类健康的主要威胁。根据1998年世界卫生组织的统计资料，感染死亡人数占全部死亡人数的第二位。而在全球因感染死亡人数中，发展中国家几乎占到二分之一。

尽管抗生素的发展大大地降低了感染的发病率和病死率，但细菌耐药性的出现和蔓延却严重影响和破坏着人类抗感染治疗。

参考文献：

[1] 马誉激.抗生素.北京：人民卫生出版社，1965：16-17.

[2] 戴自英.实用抗生素学.北京：人民卫生出版社，1954：1.

[3] CoUardP.微生物学的发展.王龙华译.北京：科学出版社，1985：68.

[4] WaksrnanSA.Microbial antagonism and antibiotic substances.New York：Academic Press.1945：297.

[5] 王岳.抗生素.北京：科学出版社，1988：4-5.

[6] rahamEP.ve1opmentinInd.Mierob.1974.（15）：3.

[7] 刘昌起.抗生素的发展与正确使用.临床荟萃，1996，11（17）：719.