时间差攻击疗法治疗下呼吸道多重耐药铜绿假单胞菌感染疗效观察

黎春辉 吴红莉

（湖南省岳阳市中医医院，湖南岳阳 414000）

时间差攻击疗法治疗下呼吸道多重耐药铜绿假单胞菌感染疗效观察

黎春辉 吴红莉

（湖南省岳阳市中医医院，湖南岳阳 414000）

目的：探讨时间差疗法治疗下呼吸道多重耐药铜绿假单胞菌感染的疗效。方法：将有多重耐药铜绿假单胞菌感染的病例随机分为实验、对照两组，实验组采用磷霉素与头孢哌酮-舒巴坦时间差攻击疗法，对照组采用磷霉素与头孢哌酮-舒巴坦同时联合疗法。结果：治疗14 d后，实验组的有效率为85.71%，对照组为65.12%。经χ2检验，有显著性差异（P＜0.05）。结论：时间差攻击疗法疗效好，为多重耐药铜绿假单胞菌感染提供了一种新的治疗方法。

时间差攻击疗法；多重耐药；铜绿假单胞菌；下呼吸道感染；磷霉素；头孢哌酮-舒巴坦

日本学者长谷川等根据细菌的体外实验结果和临床实际的疗效，发现联合用药的给药顺序和间隔时间，对抗菌作用有重要的影响，先用磷霉素，使其血药峰浓度与以后联用药物的峰浓度间隔1 h，效果最好，因而首先提出“时间差攻击疗法”[1]。即先给磷霉素，应用1 h后再联用其他抗菌药物，对细菌杀菌效果最强，抗生素后效应持续时间也最长，为抗耐药菌引起的重症感染增添了一个新的治疗手段。近年国外报道磷霉素对多重耐药革兰阴性菌有较强的抗菌活性[2-3]，本研究在治疗下呼吸道多重耐药铜绿假单胞菌（multidrug resistant pseudomonas aeruginosa，MDR-PA）感染时采用磷霉素与头孢哌酮-舒巴坦时间差攻击疗法取得了比同时联合疗法更好的疗效，值得推广。

1 资料与方法

1.1 一般资料

85例病例来自我院2012年1月-2013年12月的住院患者，感染部位为下呼吸道，所有患者均经连续2次以上痰培养或1次以上血培养为铜绿假单胞菌（PA）且经细菌药敏试验确认为院内感染的MDR-PA。其中支气管扩张并感染17例，慢性阻塞性肺疾病并感染25例，吸入性肺炎21例、呼吸机相关性肺炎14例、肺癌并感染8例。将85例患者随机分成2组。实验组42例，男21例，女21例；平均年龄（48.5±9.1）岁。其中支气管扩张并感染8例，慢性阻塞性肺疾病并感染13例，吸入性肺炎10例、呼吸机相关性肺炎8例、肺癌并感染3例。对照组43例，男22例，女21例；平均年龄（50.4±8.5）岁。其中支气管扩张并感染9例，慢性阻塞性肺疾病并感染12例，吸入性肺炎11例、呼吸机相关性肺炎6例、肺癌并感染5例。两组性别、年龄、病种差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

实验组采用时间差攻击疗法，先用磷霉素4 g＋5%葡萄糖250 mL静脉滴注，完毕后1 h，给予头孢哌酮-舒巴坦（2∶1）3 g＋0.9%氯化钠注射液250 mL静脉滴注；8 h后重复1次。对照组采用同时联合疗法，用磷霉素4 g＋5%葡萄糖250 mL静脉滴注完毕后立即给予头孢哌酮-舒巴坦4 g＋0.9%氯化钠注射液250 mL静脉滴注；每8 h重复1次。两组疗程均为14 d，其余检查治疗相同，且肝肾功能正常。

1.3 疗效标准[4]

治疗期间密切观察患者临床症状和体征，治疗前后进行病原学检查，肺部CT/胸片，炎性指标（如血常规、血沉、C反应蛋白等）检查。分4级评定疗效，痊愈：细菌完全清除，临床症状完全消失，实验室炎性指标和影像学检查正常；显效：临床症状、实验室和影像学检查有较大的改善，用药期间细菌培养阴性；好转：临床症状、实验室和影像学检查有所改善；无效：临床症状无改善。痊愈、显效和好转总称为临床有效，无效为临床失败。按疗程14 d后，评估2组临床疗效及不良反应。

1.4 统计学方法

应用SPSS13.0软件进行分析，率的比较采用χ2检验，检验水准α=0.05。

2 结果

实验组痊愈率、显效率、好转率、无效率、总有效率与对照组差异有统计学意义（见表1）。表明同时用药联合疗法和时间差攻击疗法相比，时间差攻击疗法效果较好。

表1 不同方案治疗的疗效比较（例，%）

不良反应均表现为血小板减少，不良反应发生率无统计学差异，见表2。

表2 不同方案治疗的不良反应发生率比较

3 讨论

磷霉素与头孢哌酮-舒巴坦时间差疗法治疗下呼吸道MDR-PA感染，疗效明显优于同时联合疗法，为治疗MDR-PA感染提供了一种新的方法。

PA属非发酵革兰阴性无芽胞杆菌。它是医院获得性感染重要的条件致病菌，具有易定植、易变异和多耐药的特点。下呼吸道是医院内细菌感染最易发生的部位，由MDR-PA引起的下呼吸道感染具有病死率高、治疗困难等特点。近年来，随着广谱抗菌药物的广泛使用，MDR-PA感染日益增多，为临床抗感染治疗带来了极大挑战。

2012年CHINET细菌耐药性检测结果显示[5]，PA对头孢哌酮-舒巴坦的敏感度为62.5%，相对于PA对哌拉西林-他唑巴坦、亚胺培南、美洛培南的敏感度68.4%、66.6%、67.7%，各组敏感度无统计学差异。磷霉素对PA敏感度为53.6%，单用磷霉素治疗PA感染效果不理想，必须联合其他敏感的抗PA抗菌药物才能达到较好的疗效。

对MDR-PA肺炎治疗国内外指南（无论2007年的美国传染病协会还是2005年的美国胸科协会指南）均推荐2类抗PA抗菌药物联合用药，疗程通常为2周。临床研究结果也证实多药联合治疗可降低PA肺部感染患者的病死率[6]。

因此针对PA多重耐药机制，采用具有分子量小，渗透性强，结构稳定，灭活酶对其作用甚微并具有抗炎、抗过敏和免疫增强作用及“抗菌增效作用”的磷霉素破坏PA细胞壁[7]，以有利于头孢哌酮-舒巴坦进入体内靶位及增加头孢哌酮-舒巴坦进入细菌的浓度，且磷霉素还具有非致死性损伤细菌的作用，从而导致抗生素与细菌靶位持续结合，并使得细菌恢复生长时间延长。磷霉素通过抑制PA生物被膜的形成以及破坏其细胞壁，联合头孢哌酮-舒巴坦时间差疗法为治疗MDR-PA感染提供了一种新的方法[8-9]。

实验组将磷霉素与头孢哌酮-舒巴坦联合用于下呼吸道MDR-PA感染治疗时，恪守“时间差攻击疗法”，在磷霉素应用1 h后给予头孢哌酮-舒巴坦，此时杀菌效果最强，抗生素后效应（PAE）也最长[6]，在临床疗效上明显优于对照组的同时联合疗法。联合用药在临床执行中并非严格执行时间差攻击疗法，未控制磷霉素应用结束后间断l h再行接输第2组药，实际上是实施了一般的联合用药，虽取得一定疗效，但未达到时间差攻击疗法的最大疗效。

国外尤其是日本一直很注意探索磷霉素联合疗法，设计了多种应用方案，并在治疗难控制的危重感染，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和MDR-PA等感染方面取得了很大成绩。报道的疗法分为两类，即同时用药联合疗法和时间差攻击疗法，以时间差攻击疗法效果较好。时间差攻击疗法的试验研究揭示：联合用药的给药顺序和间隔时间对抗菌作用有重要影响。

国内有关时间差攻击疗法的文献报道较少，提示该疗法理念有待在临床一线医务人员中应用。特别是MDR-PA感染日益增多、临床治疗困难、抗生素选择性压力越来越大，为提高疗效、延缓细菌耐药、降低病死率，磷霉素联合头孢哌酮-舒巴坦时间差疗法为治疗MDR-PA感染提供了一种新的方法，值得临床推广。

[1]长谷川欲美.MRSA感染症に对するfosfomycinとflomoxefの并用投与法の检讨invitro实验における投与顺序および投与量について[J].Chemothperapy（Tokyo），1991，39：771.

[2]Maraki S，Samonis G，Rafailidis PI，et al．Susceptibility of urinarytract bacteria to fosfomycin[J].Antimicrob AgentsChemother，2009，53（10）：4508-4510．

[3]Butcu M，Akcay SS，Inan AS，et al．In vitro susceptibility fenterococci strains isolated from urine samples to fosfomycin and other Infect antibiotics[J].J chemother，2011，17（4）：575-578.

[4]中国人民解放军总后勤部卫生部．临床疾病治愈诊断依据治愈好转标准[S].2版.北京：人民军医出版社，2002：47.

[5]汪复，朱德妹，胡付品，等.2012年中国CHINET细菌耐药性监测[J].中国感染与化疗杂志，2013，13（5）：7-16.

[6]Park SY，Park HJ，Moon SM，et al．Impact of adequate empirical combination therapy on mortality from bacteremic Pseudomonas aeruginosa pneumonia[J].BMC Infect Dis，2012，12：308.

[7]黄祥，王健民，李勇.磷霉素的药动学药效学特性与临床应用[J].中国医院药学杂志，2005，25（2）：63-65.

[8]杜正隆，庞晓军，韦华.治疗多重耐药铜绿假单胞菌感染的临床探究[J].中国药房，2007，18（23）：46-47.

[9]Falagas ME，Kastoris AC，Karageorgopoulos DE，et al.Fosfomycin for the treatment of infections caused by multidrug-resistant nonfermenting Gram-negative bacilli：a systematic review of microbiological，animal and clinical studies[J].Int J Antimicrob Agents，2009，34（2）：111.

Curative Effect Observation on Time Difference Attack Therapy in the Treatment of Lower Respiratory Tract Infection Caused by Multidrug-Resistant Pseudomonas Aeruginosa

Li Chunhui，Wu Hongli（Chinese Medicine Hospital of Yueyang City in Hunan Province，Hunan Yueyang 414000，China）

Objective：To evaluate the curative effect of time difference attack therapy in the treatment of lower respiratory tract infection caused by multidrug-resistant pseudomonas aeruginosa.Methods:To divide the patients infected by multidrug-resistant pseudomonas aeruginosa into experimental group and control group randomly.The experimental group took fosfomycin and cefoperazone sulbactam at different time,and control group took the same drugs at the same time.Results:Fourteen days later,the clinical effective incidence of experimental group was 85.71%,while the incidence of control group was 65.21%.By χ2test,the difference was statistically significant（P＜0.05）.Conclusion:Time difference attack therapy showed a better effect and presented as a new method for the treatment of multidrug-resistant pseudomonas aeruginosa infection.

Time Difference Attack Therapy；Multiple Drug Resistance；Pseudomonas Aeruginosa；Lower Respiratory Tract Infection；Fosfomycin；Cefoperazone Sulbactam

10.3969/j.issn.1672-5433.2014.06.003

2014-04-24）

黎春辉，男，副主任药师。研究方向：抗感染药物临床药学。通讯作者E-mail：1970592775@qq.com