大脑半球高级别胶质瘤全切术后无进展生存期的相关因素分析☆

刘水源 郑宗清 林志雄 石松生 黄延林 陈宏颉 曹代荣 康德智

大脑半球高级别胶质瘤全切术后无进展生存期的相关因素分析☆

刘水源*郑宗清*林志雄*石松生△黄延林※陈宏颉◎曹代荣**康德智*

目的 探讨初诊MRI影像特征及术后放疗、化疗对大脑半球高级别胶质瘤全切术后无进展生存期（progression-free survival,PFS）的影响。方法回顾性分析4个临床中心的54例影像学确定全切除又经病理证实复发或临床随访判断为进展的高级别胶质瘤的初诊MRI影像特征（包括肿瘤最大径、瘤周水肿特征、肿瘤增强程度、坏死程度、囊性变与否及是否存在卫星灶）及术后辅助放化疗情况。单因素采用Kaplan-Meier法、多因素使用Cox比例风险模型等统计方法研究这些因素与PFS的相关性。结果单因素分析显示：年龄(P=0.009)、瘤周水肿程度(P=0.001)、肿瘤坏死程度(P＜0.0001)、肿瘤强化程度(P＜0.0001)、术后放疗(P=0.008)、化疗(P=0.035)与肿瘤PFS相关。多因素分析结果显示:水肿程度(P=0.019)、肿瘤坏死程度(P＜0.0001)为影响肿瘤PFS的独立因素且水肿和坏死程度越轻其PFS越长、术后放疗(P=0.035)、化疗(P=0.049)也为影响肿瘤PFS的独立因素且规放化疗PFS较长。结论术前MRI影像瘤周水肿程度及肿瘤坏死程度可用于评估胶质瘤全切术后PFS，大脑半球高级别脑胶质瘤即使在影像学上全切，术后也应提倡积极、规范的放疗和化疗。

胶质瘤 磁共振影像 无进展生存期 多因素分析

大脑半球高级别胶质瘤是颅内最常见的原发恶性肿瘤。目前，高级别胶质瘤的标准治疗方案是在尽可能扩大切除肿瘤的基础上术后辅助放化疗等综合治疗[1]。然而，虽然这些综合治疗方案延长了患者的生存期，但是，由于胶质瘤细胞的侵袭生长以及胶质瘤细胞对放化疗的抵抗等特征决定了恶性胶质瘤即使经过积极的综合治疗，也难以避免肿瘤的复发[1-4]。目前，预测脑胶质瘤复发、生存期的指标涉及年龄、组织病理学、分子病理学及影像学等众多指标[5-7]。磁共振技术作为胶质瘤术前的常规检查，对指导脑胶质瘤的诊断和治疗发挥了重要的作用，其影像特征与胶质瘤的预后的关系也有不少报道[5-9]。然而，由于对影像指标分类的不同，仍有些影像指标，如瘤周水肿，肿瘤坏死等是否影响预后尚有争议[5-10]，本研究拟采用单因素和多因素的方法分析患者年龄、性别、MRI影像特征、术后放疗、化疗对高级别胶质瘤经全切术后无进展生存期（progression-free survival,PFS）的影响，以期探索基于初诊MRI影像特征评估影响大脑半球高级别胶质瘤全切术后PFS的因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象收集从2005年1月1日至2013年6月1日由福建医科大学附属第一医院、福建医科大学附属协和医院、厦门大学附属中山医院、南京军区福州总院经病理证实复发或临床随访诊断复发的高级别胶质瘤的临床及影像资料。入组标准：①大脑半球WHOⅢ或WHOⅣ级胶质瘤；②具有能够准确判断初诊胶质瘤MRI影像资料；③第一次术后至复发前至少有一次MRI影像证明首次肿瘤为MRI影像病灶全切除；④病理证实肿瘤复发的病例或根据Macdonald标准[11]判断肿瘤进展(规定MRI增强像上肿瘤强化影的两最大垂直径乘积较之前增大超过25%，或者出现新的肿瘤病灶，判断肿瘤为进展)。54例符合入组标准,其中男34例,女20例,年龄15～75岁,肿瘤总体中位无进展期为12.0个月(95%CI 8.8-15.2)。未化疗13例、不规则化疗24例、规则化疗17例。未放疗9例、放疗45例。病理根据WHO 2007年脑肿瘤病理分级标准[12]:初次手术时，WHOⅢ级27例中位无进展期为16.0个月(95%CI 12.6-19.4)(间变星型细胞瘤16例，间变少突细胞瘤9例，间变室管膜瘤1例,间变少突星型细胞瘤1例)；Ⅳ级胶质母细胞瘤27例中位无进展期为9.0个月(95%CI 3.9-14.1)。

1.2 影像特征的分类MRI在不同的临床医学中心进行，扫描序列至少包括T1WI、T2W I,及轴、矢、冠状位的增强像。瘤周水肿程度参照Schoenegger的方法[9]：T2WI判断水肿的边界，增强像判断肿瘤的边界，依据T2W I异常高信号最边界到瘤体边界的距离＜1cm为轻度水肿；T2WI异常高信号最边界到瘤体边界的距离≥1cm为重度水肿。

瘤周水肿形态分型参考Hartmann的方法[13]进行：类圆形，在轴位上异常高信号的T2WI在形态上接近圆形，无向四周衍生的表现；不规则形，在轴位上异常高信号的T2W I在形态上呈不规则状。

坏死程度参考Seidel方法[14]进行：轻度坏死，在横轴位上的增强像坏死灶/瘤体面积＜0.25；中度坏死，在横轴位上的增强像坏死灶/瘤体面积在0.25～＜0.5之间；重度坏死，在横轴位上的增强像坏死灶/瘤体面积≥0.5。

肿瘤是否囊变、卫星灶及肿瘤强化情况按Pope方法[5]进行。

1.4 结果的判定无进展期时间定为第一次手术结束时到第二次手术前影像提示复发、或经临床随访判断为肿瘤进展的时间间隔。由2位有经验的神经外科医师和1位有经验的神经影像学医师分别对患者的所有MRI进行阅片，按照上述的分类标准进行判定，结果不一致的由3位医师一起阅片探讨，最终共同达成一致。

1.5 统计学方法采用SPSS19分析，单因素分析采用Kaplan-Meier法计算生存率，并采用Logrank检验进行生存率比较；多因素分析使用COX比例风险模型，采用逐步回归分析法，检测水准α=0.05。

2 结果

图1 Kaplan-Meier分析瘤周水肿程度对无进展生存期影响的生存曲线，瘤周水肿程度重者无进展生存期较短，经Log-rank检验,P=0.001

2.1 单因素分析结果单因素分析(表1，图1-4)显示：年龄、水肿程度、肿瘤坏死程度、肿瘤强化程度、术后放疗、化疗与肿瘤PFS相关,而性别、水肿形态、肿瘤大小、囊变、卫星灶与肿瘤PFS无明显相关（P＞0.05）。其中年龄＜50岁、≥50岁的中位PFS分别为16个月(95%CI 11.2-20.8)、9个月(95% CI 6.3-11.7)(P=0.009)；PTE轻度者中位PFS分别为24个月(95%CI 14.2-33.8)，重度者为10个月(95%CI 7.4-12.6)(P=0.001)；肿瘤坏死轻度、中度、重度的中位PFS也各自不同，分别为26个月(95%CI 15.9-36.1)、16个月(95%CI 11.7-20.3)、9个月(95%CI 7.4-10.6)(P＜0.001),其中轻度坏死与重度坏死程度的PFS存在差异(P＜0.001)，中度坏死与重度坏死程度的PFS存在差异(P=0.012)；肿瘤无明显强化的PFS（33个月，95%CI 26.6-39.4)明显长于肿瘤强化明显者（11个月，95%CI 6.9-15.1)(P＜0.001)。术后化疗情况也明显影响中位PFS，未化疗、不规则化疗、规则化疗的PFS分别为7个月(95%CI4.9-9.1)、12个月(95%CI8.2-15.8)、17个月(95%CI 10.3-23.7)(P=0.035)其中未化疗与规则化疗的PFS存在差异(P=0.044)；同样，术后放疗与否也影响PFS，未放疗、放疗的中位PFS分别为7个月(95%CI5.6-8.3)、14月(95%CI11.4-16.6)(P=0.008)。

图2 Kaplan-Meier分析肿瘤坏死程度对无进展生存期影响的生存曲线，重度肿瘤坏死者无进展生存期较短，经Log-rank检验, P＜0.0001

图3 Kaplan-Meier分析化疗对无进展生存期影响的生存曲线，规则化疗者无进展生存期较长，经Log-rank检验,P=0.035

2.2 多因素分析结果使用COX比例风险模型，采用逐步回归分析法，将单因素分析有意义的6种因素包括年龄、水肿程度、肿瘤坏死程度、肿瘤强化程度、术后放疗、化疗进行多因素分析，结果显示(表2)：水肿程度(P=0.019)、肿瘤坏死程度(P＜0.001)、术后放疗(P=0.035)、化疗(P=0.049)为影响肿瘤PFS的独立因素。

3 讨论

大脑半球高级别胶质瘤是颅内常见的恶性肿瘤之一，即使采取手术切除与放、化疗结合的综合治疗疗法，术后仍难免复发，预后差。肿瘤PFS可在短时间、连续时间段内反应肿瘤治疗过程中疾病的进展情况等优点[15]，对评价治疗策略有重要的临床意义。

年龄作为影响高级别胶质瘤预后的一个独立因素，已有较多文献报道[5-7]。老年与年轻胶质瘤患者的胶质瘤生物学常常不尽相同，如老年患者更容易表达VEGF等[16]。但是，也有研究认为年龄不是脑胶质瘤预后的独立影响因素，在一项35例前瞻性研究中发现年龄（年龄段的划分以60岁为界分成两组）在单因素分析为预后因素，而在多因素分析中则非独立因素[10]。本研究通过单因素分析也发现年龄虽然是一个预后因素，而多因素分析却不是独立因素。我们推测这或许与年龄段的划分有关，有待进一步的深入研究。

图4 Kaplan-Meier分析放疗对无进展生存期影响的生存曲线，行放疗者无进展生存期较长，经Log-rank检验,P=0.008

目前高级别胶质瘤术后辅助放化疗在延长患者的生存期的作用，已较多文献报告[1，10，17]，虽然，文献报告中放化疗对延长OS及PFS的结果各异，但是总体趋势是延长生存期的。本研究中发现术后化疗及放疗是影响肿瘤全切术后PFS的独立因素，而且规则化疗比不规则化疗的PFS延长。这些研究结果提示高级别胶质瘤即使在影像学上全切除，术后也应提倡积极、规范的放疗和化疗。

本研究通过单因素分析，发现肿瘤强化程度与胶质瘤全切除后PFS有关，而多因素分析却发现其不是影响胶质瘤全切除后PFS的独立因素。究其原因，与常规MRI增强像中是否出现强化及程度主要与血脑屏障的破坏有关，而常规MRI增强像中是否出现强化及程度与肿瘤的活性大小无明显相关[18]。既往已有研究发现肿瘤坏死程度可作为预后的独立指标[10],我们也发现在MRI上的坏死程度可作为肿瘤无进展生存期的一个独立预后指标，坏死程度重的病例进展时间较短，这因为坏死程度重的病例中肿瘤处于高增殖活跃状态，营养需求超过供给而出现坏死，而“残留”的瘤细胞更有侵袭力，在进展上时间更短。

表1 影响胶质瘤无进展生存期的资料的单因素分析

既往已有研究发现PTE是促进胶质瘤细胞的侵袭和高致残率和高死亡率的重要原因之一[19，20]。此外，PTE的程度可作为判断脑胶质瘤独立的预后指标[5，9],本研究通过多因素分析发现瘤周水肿程度可作为判断肿瘤PFS的独立因素，瘤周水肿程度越重，PFS越短。这可能与水肿程度重的胶质患者水肿区有较多的广泛、弥漫的瘤细胞浸润有关[21]。

表2 影响胶质瘤无进展生存期的多因素分析

综上分析，瘤周水肿程度、肿瘤坏死程度、术后放疗、化疗是影响幕上高级别脑胶质瘤全切术后PFS的独立因素。术前MRI影像瘤周水肿程度及肿瘤坏死程度可用于评估脑胶质瘤全切术后PFS；另外，大脑半球高级别脑胶质瘤即使在影像学上全切除，术后也应提倡积极、规范的放疗和化疗。

致谢：特别感谢韩秋凤研究生（福建医科大学公共卫生学院）、胡志坚教授（福建医科大学公共卫生学院）等在论文统计方法、统计结果描述中给予的宝贵指导意见。

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Factors affecting progression-free survival of patients with cerebral hemisphere high-grade glioma aftertotal resection.

LIU Shuiyuan, ZHENG Zongqing, LIN Zhixiong, SHI Songsheng, HUANG Yanlin, CHENG Hongji, CAO Dairong, KANG
Dezhi.Department ofNeurosurgery,the First Affiliated Hospital of Fujian Medical University，Fuzhou,Fujian 350005,China.Tel:0591-87982791.

ObjectiveThe purpose of this study was to assess the imaging features of newly diagnosed high-grade glioma and the effect of relevant factors such as postoperative radiotherapy and chemotherapy on progression-free survival(PFS)time.MethodsA total of 54 patientswith recurrenthigh-grade glioma confirmed by pathology or progressive malignantglioma proved by clinical follow-up were included in this retrospective study from 4 clinical centers.The prognostic factors selected included MR image features at initial diagnosis(including themaximum diameter of tumor,peritumoral edema,degree of enhancement,degree of necrosis and presence of cystic or satellite),postoperative radiotherapy and chemotherapy.Kaplan-Meiermethod and Cox’s proportion-hazardsmodelwere used to analyse the factors influencing the progression free survival(PFS)time.ResultsThe univariate Kaplan-Meier analysis revealed that the degree ofperitumoraledema(PTE,P=0.001),degree of necrosis(P＜0.001),degree ofenhancement(P＜0.001),postoperative radiotherapy(P=0.008)and chemotherapy(P=0.035)were significant factors for PFS.Cox multivariate analysis also showed that the degree of PTE(P=0.019),degree of necrosis(P＜0.001)were all significantly correlated with PFS.The less edema or necrosiswas associated with the longer PFS.In addition,postoperative radiotherapy(P=0.035)and chemotherapy(P= 0.049)were also significantly correlated with PFS.The normative chemotherapy and radiotherapy were associated with longer PFS.Conclusions The PTE and necrosis on preoperative MR images can be used to predict the PFSof glioma after total resection.A djuvant normative chemotherapy and radiotherapy should be recommend for supratentorial highgrade glioma including those even w ith MRIconfirmed total resection.

Glioma Magnetic resonance imaging Progression-free survival Multiple-factoranalysis

R651

A

2013-11-03）

（责任编辑:甘章平）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.06.002

☆福建省临床重点专科建设项目资助

*福建医科大学附属第一医院神经外科（福州350005）

△福建医科大学附属协和医院神经外科

※厦门大学附属中山医院神经外科

◎南京军区福州总医院神经外科

**福建医科大学附属第一医院影像科