青少年首发未用药精神分裂症患者脑灰质改变☆

张程程 李名立 李娜 雷威 黄朝华 邓伟 王强 马小红 李涛

青少年首发未用药精神分裂症患者脑灰质改变☆

张程程*李名立*李娜*雷威*黄朝华*邓伟*王强*马小红*李涛*

目的 探讨青少年首发未用药精神分裂症患者的脑灰质结构损害特征及其与临床特征的相关性。方法应用GE 3.0T磁共振成像仪对26例青少年首发精神分裂症患者与26名青少年正常对照进行头颅结构磁共振扫描获得3D脑结构图像，采用基于变形场理论的最新形态学配准技术（diffeomorphic anatomical registration using the exponentiated lie algebra，DARTEL）对脑灰质体积进行分析，并对患者异常的灰质体积与临床症状严重程度进行相关性分析。结果与对照组相比，患者组灰质体积下降区域为左侧顶叶中央后回、边缘叶海马旁回以及右侧小脑后叶蚓锥体，两组间差异均有统计学意义（P＜0.001，未校正）。偏相关分析显示，左侧海马旁回灰质体积与PANSS偏执分（r=-0.49，P=0.02）存在相关，余灰质损害脑区与临床特征均无统计学相关性（P＞0.05）。结论青少年首发精神分裂症患者脑结构损害模式为小脑—边缘叶（海马旁回）—顶叶的脑结构异常，患者的偏执症状与左侧海马旁回灰质损害有关。

精神分裂症 灰质 磁共振

研究显示，精神分裂患者存在顶叶、颞叶等脑区或相关神经环路的结构或功能异常[1]。目前有关精神分裂症脑结构的研究多集中于青壮年，针对青少年时期起病的早发精神分裂症患者（early onset schizophrenia，EOS）研究较少。与成年期发病的精神分裂症相比，早发精神分裂症的遗传危险因素和先天的发育因素可能在其发病过程中起着更为重要的作用。大量研究发现成年起病的精神分裂症患者多表现为颞上回和颞中回灰质体积损害[2-4]，较少出现顶叶和额叶缺损[5]；而早发精神分裂症患者多表现为顶叶皮层灰质体积损害[6]。精神分裂症脑灰质损害与临床特征的相关性研究结果并不完全一致[7]。目前国内外对于早发精神分裂症患者研究报道多未能排除药物影响[6,8]，脑结构分割配准模板精确度低[9]。本研究采用GE 3.0TMR成像系统和基于变形场理论的最新形态学配准技术（diffeomorphic anatomical registration using the exponentiated lie algebra，DARTEL）[10]，分析未用药首发青少年精神分裂症患者脑灰质体积改变，旨在探讨早发精神分裂症脑灰质损害模式，为揭示精神分裂症的病因和发病机制提供影像学的依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象患者组来自于华西医院心理卫生中心住院或门诊患者。入组标准：①符合《美国精神障碍诊断与统计手册第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition，DSM-IV）精神分裂症诊断标准；②首次发病，未曾服用过任何抗精神病药物；③年龄14～18岁；④汉族，小学毕业以上文化；⑤若入组时诊断为分裂样精神障碍，需进行6个月的随访，在随访过程中明确为精神分裂症的诊断。排除标准：①患有脑器质性疾病、神经系统疾病及严重的内分泌或代谢性疾病者；②伴有其他DSM-IV轴Ⅰ、Ⅱ诊断（物质相关障碍、焦虑障碍、精神发育迟滞等）者；③安有固定金属假牙、心脏起搏器、金属义肢者。入组患者共26例，其中男性13例，女性13例；年龄14～18岁，平均（16.87±1.05）岁；受教育年限8～13年，平均（10.35±1.38）年。

对照组来自社区及广告募集的志愿者。由受过专业培训的精神科医生行DSM-IV用定式临床接谈工具（非病人版）（Structured Clinical Interview for DSM-IV，Non-Patient Version，SCID-NP）筛查。入组标准：①性别与患者组匹配；②年龄14～18岁；③汉族，小学毕业以上文化，且在成都市五城区生活3年以上的健康居民；④从未患任何精神疾病；⑤精神疾病家族史阴性。排除标准：同患者组。共纳入26名对照，男性13名，女性13名；年龄16～18岁，平均（16.81±0.75）岁；受教育年限9～13年，平均（11.15±0.97）年。

两组的性别（χ2＜0.01，P＞0.05）、年龄（t=0.31，P＞0.05）差异均无统计学意义，受教育年限有统计学差异（t=-2.44，P＜0.01）。本研究通过四川大学华西医院医学伦理委员会审批，并于入组前得到所有纳入对象和其法定监护人的同意并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 临床评定 在研究对象入组后3 d内进行磁共振扫描之前，由经验丰富的精神科医师对所有受试者进行一般情况调查，并采用Annett等[11]的利手问卷进行利手评定。采用DSM-IV定式临床检查工具病人版（Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis IDisorders,Patient Edition，SCID-P）对所有患者进行评估，根据DSM-IV进行诊断。同时采用阳性和阴性症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）评估患者症状的严重程度[12]，计算PANSS总分、阳性症状分、阴性症状分，以及一般病理、思维紊乱、激越、偏执、反应缺乏和抑郁6个症状维度因子分。并采用大体功能社会量表（global assessment of functioning scale，GAF）[13]评定患者的社会、职业和心理的总体功能水平。

1.2.2 数据采集 采用GE 3.0TMR成像系统（EXCITE,General Electric,Milwaukee,USA）对所有受试者行磁共振扫描，并使用最新的8通道头线圈以提高信噪比。受试者的3D T1WI图像通过3D扰相梯度回波序列（three-dimensional spoiled gradientrecalled echo，SPGR）获得，扫描参数如下：脉冲重复时间/回波时间（TR/TE）=8.5ms/3.4ms，翻转角（flip angle）=12°，层厚（slice thickness）=1 mm，单次激发（one NEX），视野（field of view，FOV）= 24 cm×24 cm，矩阵（matrix size）=256×256[14]，体素大小（voxel size）=0.47mm×0.47mm×1mm，全脑共采集156层轴位图像。由两名放射科主治医师对所有受试者扫描图形进行肉眼评定，剔除不合格图像（头动、金属伪影）。

1.2.3 磁共振图像数据预处理 本研究在Matlab 7.6平台上，采用SPM8（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/ spm/software/spm8/）内建的精确配准DARTEL技术基于体素的形态学分析（voxel basicmarphometry，VBM）法对结构磁共振数据进行预处理。处理流程如下：①图像对齐：手工将原始头像进行前联合原点对齐；②磁场不均匀性校正：选用集成N3的MNIC软件包，设置针对3.0T磁共振图像的优化参数，将所有对齐后SPGR图像作磁场不均匀性校正；③组织分割与精确配准：采用SPM8软件统一分割步骤[15]，分割得到原始空间（native space）的灰质、白质图像，分割得到的灰质图像用DARTEL技术配准到公共空间，为追求匹配的准确性和精确性，设定一系列特殊模板，并且要求每一幅图像都与这些模板逐个匹配[10]，最后得到标准化后的灰质图像；④体积调制（modulation）：将生成的两种组织图像用Jacobian参数进行体积调制；⑤空间平滑：调制后灰质图像采用FWHM值为4mm[16]的高斯平滑核作高斯平滑，所得的图像用于灰质体积分析。SPM8通用的坐标系统为MNI坐标，将所得的坐标值根据ALL模板进行脑区判定。采用Brodmann的52分区法，每个脑区的空间位置通过坐标值X、Y、Z（单位：mm）表示，按照该坐标进行解剖定位并确定相关脑区。

1.2.4 统计学方法 两组灰质体积比较在SPM8软件中进行，采用独立样本t检验，并控制年龄和性别，有差异的脑区定义为P＜0.001（未校正）且体素≥100。使用XJVIEW软件（http://www.alivelearn. net/xjview8/download/）选取患者组灰质下降脑区作为模板（mask），然后用get totals提取患者组下降脑区的灰质体积。在SPSS 16.0中控制年龄及性别，对患者组灰质损害脑区的体积与PANSS总分和各项因子分（阴性症状分、阳性症状分、一般病理分、思维紊乱分、激越分、偏执分、反应缺乏分和抑郁分）进行偏相关分析。检验水准α为0.05。

2 结果

2.1 临床资料所有对象均为右利手。所有患者出现精神病性症状的年龄均小于18周岁，平均发病年龄（16.81±1.01）岁，病程（3.61±3.50）月，GAF评分（27.96±8.19）分，PANSS总分（93.42±16.43）分，阳性症状（25.12±4.92）分，阴性症状（20.46± 8.19）分，一般精神病性症状（47.85±9.88）分，思维紊乱（13.65±3.74）分，激越（9.12±2.86）分，偏执（10.62±2.00）分，反应缺乏（9.77±4.88）分，抑郁（9.15±3.94）分。

2.2 青少年精神分裂症患者组脑灰质体积减少区域与对照组相比，青少年精神分裂症患者组的脑灰质体积下降有统计学意义的区域主要分布于左侧顶叶中央后回（t=3.99，P＜0.001）、边缘叶海马旁回（t=3.82，P＜0.01）以及右侧小脑后叶蚓锥体（t= 3.63，P＜0.01）；患者组无明显脑灰质增加的区域。见表1和图1。

2.3 青少年精神分裂症患者脑区体积与临床特征的相关性偏相关分析示，左侧海马旁回灰质体积与PANSS偏执分呈负相关（r=-0.49，P=0.02），余灰质损害脑区体积与临床特征相关性均无统计学意义（均P＞0.05）。见表2。

3 讨论

本研究首次对中国人群采用基于体素的DARTEL[10]脑灰质体积形态学方法分析首发青少年精神分裂症患者脑灰质体积损害，排除药物[8]及慢性病程[17]等混杂因素对脑结构的影响；并研究患者的灰质体积与临床症状严重程度的相关性，以揭示临床症状的异常神经影像病理基础。本研究发现，青少年精神分裂症患者组和对照组比较，脑灰质体积明显损害区域集中在左侧顶叶中央后回、边缘叶海马旁回（brodmann 19）以及右侧小脑后叶蚓锥体，其脑结构损害模式表现为小脑—边缘叶（海马旁回）—顶叶皮层脑结构异常。近年来有关精神分裂症脑结构的研究多数集中于青壮年，较为一致的发现是成年患者颞叶[16]、枕叶脑皮层灰质结构缺损，及皮层下结构海马与杏仁核异常[18]。精神分裂症患者脑皮层的灰质体积损害受遗传因素影响，顶叶、颞叶及枕叶结构和功能改变随起病年龄不同有较大差异[19-20]。正常大脑皮质发育遵循从后端到前端的模式，从顶叶开始逐渐向额叶和颞区发展[7]，青少年时期精神分裂症患者易表现出顶叶脑皮质损害。Thompson等[7]研究发现，青少年精神分裂症患者灰质损害集中在顶叶、额叶和前额叶，Burke等[20]也证实儿童期和青少年期发病的精神分裂症（早发性精神分裂症）患者灰质体积缺损首先出现在顶叶皮层。本研究发现青少年精神分裂症患者左侧顶叶中央后回灰质体积较对照组明显减小，与上述研究结果一致。推测其可能的机制为，精神分裂症脑皮质损害可能与正常的发育模式有关。其他一些相关研究也证实精神分裂症皮层损害的脑区（顶叶、颞叶）与发病年龄有一定相关性[16,21]。

表1 患者组和对照组相比脑灰质体积下降区域1）

图1 青少年精神分裂症患者脑灰质体积下降区域。图中黄色区域为左侧顶叶中央后回、边缘叶海马旁回（brodmann 19)以及右侧小脑后叶蚓锥体

表2 患者组灰质下降区域脑区体积与临床特征的相关性（r）1)

本研究还发现青少年精神分裂症患者存在明显的左侧海马旁回灰质体积下降。海马旁回通过传入纤维联系海马，其结构或功能异常都可能影响海马，进而影响空间辨认、记忆等认知活动。有研究发现精神分裂症患者海马旁回和梭状回体积明显下降[22]，尤其在左侧[23]，双侧海马旁回功能活动下降甚至见于精神分裂症的一级亲属中[24]。因此海马旁回损害可能是精神分裂症异常神经病理机制的基础。此外，本研究发现左侧海马旁回灰质体积与PANSS偏执分存在相关，即左侧海马旁回灰质体积越小，患者的偏执症状越严重。这一结果与Zhou等[25]的研究一致——精神分裂症偏执型患者双侧海马旁回脑功能失连接，提示青少年首发精神分裂症患者偏执症状很可能与左侧海马旁回灰质损害有关。

本研究结果显示青少年精神分裂症患者和对照比较，小脑后叶蚓锥体的灰质体积明显损害。既往精神分裂症脑影像学研究关于小脑异常的报道不多，但越来越多的研究提示小脑不仅与运动控制有关，也参与认知功能调节[26]。小脑蚓通过顶核与丘脑—边缘叶—额叶区域连接，小脑蚓部结构或功能异常可能通过上述环路影响精神分裂症患者出现认知损害和精神病性症状[27]。因此小脑后叶蚓锥体可作为精神分裂症的异常神经病理基础。

本研究不足之处主要是采用病例对照设计而没有纵向追踪的资料，从而不能直接观察脑结构损害演进模式。此外，本研究中青少年精神分裂症患者和对照组间存在受教育年限的差异，这可能由于患者组因病而影响患者接受学校教育所致。鉴于既往的研究中并没有发现受教育年限为脑结构的独立影响因素[16,28]，本研究对两组间存在统计学差异的三个脑区灰质体积与教育年限进行相关分析，也没有发现有统计学意义的相关。因此，本研究没有将教育年限作为一个混杂因素在两组比较时作为协变量予以控制。在以后研究中需要扩大样本量继续探讨青少年精神分裂症患者皮层灰质损害的发展模式。本研究发现青少年首发精神分裂症患者脑结构损害模式为小脑—边缘叶（海马旁回）—顶叶的脑结构异常，青少年精神分裂症患者偏执症状与左侧海马旁回灰质损害有关。青少年首发精神分裂症患者脑顶叶皮层的灰质体积损害不同于既往研究中所报道的成年起病精神分裂症患者脑皮层损害区域，如颞叶和枕叶，提示精神分裂症脑皮层灰质损害受到神经发育和遗传因素的影响。

[1] Vita A,De Peri L,Deste G,et al.Progressive loss of cortical graymatter in schizophrenia:ameta-analysis and meta-regression of longitudinal MRI studies[J].Transl Psychiatry,2012,2: e190.

[2] Steen RG,Mull C,McClure R,et al.Brain volume in first-episode schizophrenia systematic review and meta-analysis ofmagnetic resonance imaging studies[J].Br JPsychiatry,2006,188 (6):510-518.

[3] Vita A,De Peri L,SilenziC,etal.Brainmorphology in first-episode schizophrenia:a meta-analysis of quantitative magnetic resonance imaging studies[J].Schizophr Res,2006,82(1):75-88.

[4] Kuroki N,Shenton M,Salisbury D,et al.Middle and inferior temporal gyrus gray matter volume abnormalities in first-episode schizophrenia:an MRI study[J].Am J Psychiatry,2006, 163(12):2103-2110.

[5] Wright IC,Rabe HC,Woodruff PWR,etal.Meta-analysis of regional brain volumes in schizophrenia[J].Am J Psychiatry, 2000,157(1):16-25.

[6] Vidal CN,Rapoport JL,Hayashi KM,et al.Dynamically spreading frontal and cingulate deficits mapped in adolescents with schizophrenia[J].Arch Gen Psychiatry,2006,63(1):25-34.

[7] Thompson PM,Vidal C,Giedd JN,et al.Mapping adolescent brain change reveals dynamic wave of accelerated gray matter loss in very early-onset schizophrenia[J].Proc Natl Acad Sci USA,2001,98(20):11650-11655.

[8] Tang J,Liao Y,Zhou B,et al.Decrease in temporal gyrus gray matter volume in first-episode,early onset schizophrenia:an MRIstudy[J].PLoSOne,2012,7(7):40247.

[9] Melonakos ED,Shenton ME,Rathi Y,et al.Voxel-based morphometry(VBM)studies in schizophrenia—can white matter changes be reliably detected with VBM?[J].Psychiatry Res: Neuroimaging,2011,193(2):65-70.

[10] Ashburner J.A fast diffeomorphic image registration algorithm [J].Neuroimage,2007,38(1):95-113.

[11] Annett M,A classification of hand preference by association analysis[J].Br JPsychol,1970,61(3):303-321.

[12] Kay SR,Flszbein A,Opfer LA.The positive and negative syndrome scale(PANSS)for schizophrenia[J].Schizophr Bull, 1987,13(2):261-276.

[13] Goldman HH,Skodol AE,Lave TR.Revising axis V for DSMIV:a review ofmeasures of social functioning[J].Am JPsychiatry,1992,149(9):1148-1156.

[14] 罗春蓉,程宇琪,李海军,等.未经治疗的强迫症患者脑白质体积变化的初步研究[J].中国神经精神疾病杂志,2011, 37(3):137-141.

[15] Ashburner J,Friston KJ.Unified segmentation[J].Neuroimage, 2005,26(3):839-851.

[16] KyriakopoulosM,Perez IR,Woolly JB,etal.Effectof age at onset of schizophrenia on white matter abnormalities[J].Br JPsychiatry,2009,195(4):346-353.

[17] Sporn AL,Greenstein DK,Gogtay N,et al.Progressive brainvolume loss during adolescence in childhood-onset schizophrenia[J].Am JPsychiatry,2003,160(12):2181-2189.

[18] Greenstein D,Lerch J,Shaw P,et al.Childhood onset schizophrenia:cortical brain abnormalities as young adults[J].JChild Psychol Psychiatry,2006,47(10):1003-1012.

[19] White T,Ho BC,Ward J,etal.Neuropsychological performance in first-episode adolescents with schizophrenia:a comparison with first-episode adults and adolescent control subjects[J].Biol Psychiatry,2006,60(5):463-471.

[20] Burke L,Androutsos C,Jogia J,et al.The Maudsley Early Onset Schizophrenia Study:the effect of age of onset and illness duration on fronto-parietal graymatter[J].Eur Psychiatry,2008, 23(4):233-236.

[21] Clark GM,Crow TJ,Timothy J,et al.Asymmetry loss is local rather than global in adolescent onset schizophrenia[J]. Schizophr Res,2010,120(1):84-86.

[22] Brown R,Colter N,Corsellis JA,et al.Postmortem evidence of structural brain changes in schizophrenia.Differences in brain weight,temporal horn area,and parahippocampal gyrus compared with affective disorder[J].Arch Gen Psychiatry,1986,43 (1):36-42.

[23] McDonald B,Highley JR,Walker MA,et al.Anomalous asym metry of fusiform and parahippocampal gyrus gray matter in schizophrenia:a postmortem study[J].Am J Psychiatry,2000, 157(1):40-47.

[24] DouaudG,SmithS,JenkinsonM,etal.Anatomical lyrelated grey and whitematter abnormalities in adolescent-onset schizophrenia[J].Brain,2007,130(9):2375-2386.

[25] ZhouY,LiangM,TianL,etal.Functionaldisintegrationinparanoid schizophrenia using resting-state fMRI[J].Schizophr Res, 2007,97(1):194-205.

[26] JamesAC,JamesS,SmithDM,etal.Cerebellar,pref rontalcortex,and thalamic volumes over two time points in adolescentonset schizophrenia[J].Am J Psychiatry,2004,161(6):1023-1 0 2 9.

[27] IchimiyaT,OkuboY,SuharaT,etal.Reducedvolumeof the cerebellar vermis in neuroleptic-naive schizophrenia[J].Biol Psychiat ry,2001,49(1):20-27.

[28] GuoS,KendrickKM,ZhangJ,etal.Brain-widefunctionalinter-hemispheric disconnection is a potential biomarker for schizophrenia and distinguishes it from depression[J].Neuroimage Clin,2013,2:818-826.

Abnormal grey matter changes in first-episode an tipsychotic-naïve patients with adolescent-onset schizophrenia.

ZHANG Chengcheng, LI Mingli, Li Na, LEI Wei, HUANG Chaohua, DENG Wei, WANG Qiang, MA Xiaohong, LI Tao.
Department of Psychiatry,West China Hospital,Sichuan University,Chengdu 610041,China.Tel:028-85422627.

ObjectiveTo investigate graymatter structural damage in first-episode antipsychotic-naïve patients with adolescent-onset schizophrenia.MethodsTwenty-six patients with schizophrenia and 26 healthy controls were scanned by using GE 3.0Tmagnetic resonance imaging in order to explore brain graymatter volume(GMV)changeswith registration techniques based on the latestmorphological deformation field theory.The correlation of graymatter volume abnormalitieswith clinical severity was also analyzed.ResultsCompared with healthy controls,patientswith adolescentonset schizophrenia showed significant reduction in GMV in the left parietal lobe,parahippocampal gyrus and right cerebellar pyramis.GMV of the left parahippocampal gyrus is significantly correlated with PANSSparanoid scores(r=-0.49, P＝0.02).ConclusionsThere is structural abnormality in GM in parahippocampal-parietal-cerebellar in patientswith adolescent-onset schizophrenia and the severity of paranoid symptoms is related to the reduced GMV in the left parahippocampal gyrus.

Schizophrenia Greymatter MRI

R749.3

A

2014-04-02）

（责任编辑:肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.06.009

☆国家自然科学基金（编号：81130024）；国家自然科学基金（编号：30530300）；国家自然科学基金（编号：91332205）；科技部十二五支撑计划（编号：2012BAI01B06）；教育部博士点新教师基金（编号：20110181120033）

*四川大学华西心理卫生中心（成都610041）