肾脏重链沉积病（IgG-γ1型重链）1例

尹 广，吴 燕，曾彩虹，陈惠萍

（南京军区南京总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心，全军肾脏病研究所，南京 210016）

1 病例摘要

患者，男性，57岁。因“血压升高10年，发现尿检异常、血肌酐升高1年，加重伴浮肿1个月”于2009年7月9日入院。

10年前因头晕发现血压高，最高达240/140mmHg，（1mmHg＝0.133kPa）先后服用尼莫地平（nimodipine）、尼群地平（nitrendipine）、北京降压零号等治疗，波动在160/90mmHg左右，当时未做尿检。1年前因肉眼血尿，2d后自行缓解，外院查尿蛋白3+，隐血+，血肌酐（serum creatinine，SCr）126µmol/L，血白蛋白34.7g/L并高脂血症，超声双肾不小[左肾（left kidney，LK）/右肾（right kidney，RK）：96mm/96mm]，诊断为慢性肾功能不全，慢性肾炎，高血压。先后用缬沙坦（valsartan）、非洛地平（felodipine）缓释片及盐酸贝那普利（benazepril hydrochloride）片、硝苯地平（Nifedipine）控释片等降压，以及中药治疗，未用激素。此后血压得到控制，尿检异常持续。8个月前查SCr 250µmol/L。近1个月因反复恶心呕吐，双下肢浮肿、尿量减少，我院门诊查SCr 438µmol/L，尿蛋白3.61g/24h，尿沉渣红细胞2×108/L（均一型），血白蛋白23.6g/L，双肾超声LK/RK 118mm/102mm，为进一步诊治入院。病程中夜尿3～4次/夜，无不规则发热、关节痛、黑便。体质量无明显减轻。幼时曾患“肾炎”，自诉1个月即愈，此后尿检无异常。

入院体检体温36.2℃，血压135/96mmHg，体质量指数（body mass index，BMI）26.5kg/m2，浅表淋巴结未及肿大，心、肺听诊未及异常，双下肢凹陷性浮肿。

尿液检查尿蛋白定量（肌酐比值法）5.27g/24h，24h尿量700ml。尿蛋白电泳分析：≥70ku占18.4%，60～70ku占51.9%，40～60ku占12.8%，20～40ku占16.2%，≤20ku占0.7%。尿本周蛋白阴性。尿κ轻链106.6mg/L，λ轻链1.02mg/L，κ/λ轻链比值104.5。尿沉渣红细胞2×108/L，均一型。

肾小管功能指标N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶82.6U/g.cr，视黄醇结合蛋白21.3mg/L。尿中性粒细胞明胶酶相关胞质运载蛋白822.05µg/L，白细胞介素18为1773.82ng/L，肾损伤分子1为14.15µg/L。尿渗透压403mOsm/（kg·H2O）。

血液常规血红蛋白88g/L，白细胞4.9×109/L，中性粒细胞71%，淋巴细胞20%，血小板182×109/L。

血液生化白蛋白21.7g/L，球蛋白15.6g/L，丙氨酸氨基转移酶17U/L，门冬氨酸氨基转移酶15U/L，尿素氮19.6mmol/L，SCr 438µmol/L，估算肾小球滤过率12.9ml/min，尿酸356µmol/L，三酰甘油2.43mmol/L，总胆固醇10.03mmol/L，Na+135.7mmol/L，K+2.91mmol/L，Cl−103.7mmol/L，总二氧化碳21.4mmol/L，Ca2+1.80mmol/L，P3−1.48mmol/L，空腹血糖4.62mmol/L，糖化血红蛋白4.9%。

免疫学检查自身抗体ANA和Ads-DNA阴性。补体C3 0.443g/L，C4 0.133g/L，抗体cANCA和pANCA阴性。外周血淋巴细胞亚群CD3+655个/µl，CD4+396个/µl，CD8+232个/µl，CD20+127个/µl。冷球蛋白183.3mg/L。乙肝两对半阴性。丙肝抗体阴性。血游离κ轻链474.6mg/L，λ轻链61.28mg/L，κ/λ轻链比值7.74。免疫固定电泳未见异常单克隆免疫球蛋白条带。

骨髓穿刺检查大致正常骨髓像，骨髓增生，浆细胞占3%。

超声检查肾脏超声示左肾118mm×53mm×59mm，右肾102mm×45mm×51mm。右肾中上极见一大小约9mm×9mm小囊肿，左肾内见21mm×23mm小囊肿。双肾轮廓欠规则，包膜连续完整。集合系统正常。肝胆超声提示肝囊肿，胆囊炎，胆囊结石，腹水。甲状腺B超示甲状腺右叶小囊肿，双侧甲状腺实性团块。眼底检查示高血压眼底改变，眼底有出血征。心电图示窦性心律，T波-ST改变。

X线检查X线片示双肺无明显异常。头颅及骨盆平片未见异常。

肾活检病理光学显微镜下见皮髓交界肾组织2条，22个肾小球中5个球性废弃，2个细胞性新月体。余正切肾小球体积增大，系膜区重度增宽呈结节样，多数球结节大小较均一，中心少细胞（图1）。肾小管间质慢性病变中度，灶性小管萎缩、基膜增厚，未萎缩小管基膜亦增厚。间质增宽纤维化++，小灶性单个核及少量浆细胞浸润。PASM-Masson示肾小球结节中心嗜银性减弱（图2），外周袢无明显增厚，部分基膜增厚的小管基膜不嗜银。小叶间动脉内膜增厚。肾组织刚果红染色阴性。免疫荧光染色见8个肾小球，免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）++、C3++、C4+、C1q+，弥漫分布，呈团块状沉积于肾小球系膜区，呈类线状沉积于肾小球外周血管袢（图3）。IgA、IgM阴性。IgG、C3肾小球球囊壁阳性。IgG、C3、C1q肾小管基膜阳性（图4）。IgG、C3、C1q间质血管壁阳性。

IgG亚型分析[1]用IgG重链抗体，分别为IgG1单抗（sigma，clone 8c/6-39）、IgG2单抗（sigma，clone HP-6014）、IgG3单抗（sigma，clone HP-6050）和IgG4单抗（sigma，clone HP-6025）冰冻切片荧光染色，显示IgG1++，弥漫分布，呈团块状沉积于肾小球系膜区，呈类线状沉积于肾小球外周血管袢（图5）。IgG1肾小球球囊壁、肾小管基膜及间质血管壁阳性（图6）。IgG2、IgG3、IgG4阴性。

轻链免疫荧光染色示κ轻链、λ轻链在肾小球、肾小管和间质血管壁均阴性。

电子显微镜下观察2个半肾小球，系膜区显著增宽，挤压外周袢，致外周袢狭小，增宽的系膜区无明显电子致密物沉积，少数肾小球基膜内侧缘见高密度的电子致密物分布（图7），足细胞胞浆内细胞器减少，足突广泛融合增宽。部分小管基膜增厚，少数小管基膜外侧见线状的电子致密物分布（图8）。

2 临床病理讨论

主治医师患者为57岁男性，病程达10年。肾脏损害突出，肾外损害不明显。肾脏损害表现高血压，肾病综合征，大量蛋白尿，肾功能不全进行性发展至SCr 438µmol/L，并出现贫血，高磷、低钙，双肾超声仍不小。大量蛋白尿，以中分子蛋白尿为主，肉眼血尿1次后少量镜下血尿，低白蛋白血症并高脂血症，同时伴有明显肾小管功能异常。高血压病史10年，恶性高血压改变，眼底有出血，多种降压药降压效果不理想。

从临床角度，考虑以下诊断及鉴别诊断。（1）高血压性肾损害。高血压病史10年，恶性高血压改变，眼底有出血，需考虑高血压性肾损害，但肾病综合征，大量蛋白尿，双肾体积不小，不支持单纯高血压肾损害。（2）膜增殖性肾炎（membrano-proliferative glomerulonephritis，MPGN）。57岁男性，高血压，肾病综合征，大量蛋白尿，SCr进行性升高，应考虑MPGN，但已至慢性肾功能不全，双肾体积仍不小，同时无丙肝病毒等感染史，冷球蛋白无明显升高，不支持MPGN。肾活检可明确之。（3）立足“慢性肾功能不全而双肾体积不小”这一临床特点分析。这一情况常见于糖尿病性肾病（diabetic nephropathy，DN）、狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）、多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）、肾淀粉样变性（renal amyloidosis，RA），以及单克隆免疫球蛋白沉积病（monoclonal immunoglobulin deposite disease，MIDD）。患者空腹血糖及糖化血红蛋白正常，眼底未见糖尿病视网膜病变，无糖尿病证据，DN可排除。

57岁男性，无明确系统性损害表现，ANA及Ads-DNA自身抗体阴性，不考虑LN。骨髓细胞学检查浆细胞仅占3%，免疫固定电泳未见单克隆免疫球蛋白条带，尿本周蛋白阴性，头颅及骨盆平片未见异常，血钙降低，不支持MM。患者虽无巨舌、肝大等淀粉样变性肾外损害表现，但有免疫球蛋白异常提示，血κ和λ轻链升高，尿κ轻链明显升高，λ轻链正常，从临床角度，RA或MIDD不能排除。因RA常表现低血压，该患者血压明显升高，故其可能性较小。

图1 肾小球“结节样病变”，系膜区重度增宽呈结节样Figure 1 Nodular glomerulopathy due to increased mesangial matrix（PAS ×400）

图2 肾小球结节中心不嗜银Figure 2 No addiction of center of nodular glomerulopathy to silver（PASM-Masson ×400）

图3 IgG++呈类线状沉积于肾小球血管袢Figure 3 IgG linear deposition along glomerular tufts（IF ×200）

图4 IgG++呈类线状沉积于肾小管基膜Figure 4 IgG linear deposition along tubular basement membranes（IF ×200）

图5 IgG1++呈类线状沉积于肾小球血管袢Figure 5 IgG1 linear deposition along glomerular tufts（IF ×200）

图6 IgG1++呈类线状沉积于肾小管基膜Figure 6 IgG1 linear deposition along tubular basement membranes（IF ×200）

图7 肾小球基膜内侧高电子密度的致密物沉积Figure 7 High-density deposition inside glomerular basement membrane（TEM ×22 000）

图8 肾小管基膜外侧高电子密度的致密物沉积Figure 8 High-density depositon outside tubular basement membrane（TEM ×11 000）

临床诊断：慢性肾功能不全，肾脏损害以肾小球病变为主，考虑MIDD可能性较大，RA待进一步排除。

为明确诊断，虽然患者SCr已达438µmol/L，但双肾体积不小，调整全身状况，病情稳定后，于2009年7月13日行肾穿刺活检。结果示两个特点：一是光学显微镜下肾小球以“结节样病变”为特征，但肾组织刚果红染色阴性，排除淀粉样变性。同时也明确排除MPGN。二是肾组织中有重链沉积证据，κ和λ轻链染色阴性。免疫荧光染色IgG，C3，C4和C1q阳性，IgA及IgM阴性。进一步IgG亚型分析IgG1阳性。支持肾脏MIDD。

副主任医师、副教授肾小球“结节样病变”可见于多种疾病，但各有特点。从这一病理特点出发，考虑诊断及鉴别诊断，可参考诊断流程（图9）[2]。先依据刚果红染色结果，分为两大类。该患者刚果红染色阴性，结合淀粉样变性常表现低血压，该患者血压明显升高，同时组织学未见高碘酸雪夫（periodic acid-Schiff，PAS）染色均质淡染物质沉积，超微结构未见高纤维丝样物质沉积，不支持淀粉样变性，应为非淀粉样变性类疾病。再依据免疫病理，分为是或非免疫球蛋白源性两类。该患者虽然肾小球结节病变，双肾体积不小，但糖代谢检查无异常，“结节样病变”不是糖尿病的K-W结节，加之无渗出等病理改变，DN可排除。电子显微镜下无纤连蛋白（fibronectin）性肾小球病的病理特征，也可基本排除。结合免疫荧光有IgG及其亚型IgG1沉积，属于免疫球蛋白源性疾病。免疫球蛋白源性疾病病因，主要有冷球蛋白血症、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）等自身免疫性疾病、免疫管状肾小球病（immunotactoid glomerulopathy，ITG），以及MIDD等[3]。该患者冷球蛋白正常，自身抗体阴性，电子显微镜下无纤维丝状、晶格状、中空微管状或弯曲微管状等亚结构，可排除前三类疾病，诊断MIDD。

MIDD是异常单克隆性免疫球蛋白轻链和（或）重链在组织器官沉积所致的一类疾病[4,5]。根据沉积物的组成成分，可分为3类：（1）轻链沉积病（light chain deposite disease，LCDD），沉积成分为单克隆轻链，是最常见的类型；（2）轻-重链沉积病（light-heavy chain deposite disease，LHCDD），沉积成分为单克隆轻链和重链；（3）重链沉积病（heavy chain deposite disease，HCDD），沉积成分为单克隆重链。该患者κ和λ轻链在肾小球、肾小管和间质血管壁均阴性，不支持LCDD，也不支持LHCDD，考虑为HCDD。

要证实组织中有单克隆重链成分沉积，可用免疫球蛋白重链单抗免疫病理检查。该患者肾组织IgG阳性，IgA及IgM阴性。因肾组织IgG亚型分析，目前采用的是针对γ重链的单抗[5]，IgG1染色阳性，说明有γ1重链沉积，IgG2，IgG3和IgG4阴性，表明无γ2，γ3和γ4重链沉积。结合κ和λ两种轻链染色都阴性。从免疫病理角度，诊断：HCDD（IgG-γ1重链）。同时排除LCDD和LHCDD。

HCDD罕见。迄今仅见34例报告，其中IgG重链（γ重链）27例，IgA重链（α重链）6例，IgM重链（µ重链）1例[6]。该患者为HCDD（IgG-γ1重链）。文献报道，HCDD较常见的重链包括γ1、γ2、γ3、γ4和IgA重链（α重链）5种亚型。临床上可表现蛋白尿及镜下血尿，即使已出现SCr升高，双肾体积仍偏大，通常伴有血压升高，并且血压升高较为突出，而肾外表现相对较少[7]。该患者即具有上述临床表现特点。此外，大量重链成分沉积，可在局部结合补体，进而出现低补体血症。该患者肾脏即有补体C3沉积，同时伴有血补体C3降低。

图9 肾小球结节样病变诊断流程Figure 9 Diagnosis protocol of nodular glomerulopathy

总之，综合患者临床、实验室检查及肾脏病理（“三结合”），最后诊断：肾脏HCDD（IgG-γ1重链）。

主任医师甲，教授强调一点，免疫病理是诊断MIDD的重要依据。观察形态时，要注意“线样”沉积。单克隆重链和（或）轻链沿肾小球基膜和肾小管基膜呈“线样”沉积，对诊断具有重要意义。

主任医师乙，教授HCDD是一种罕见病，诊断困难，国内少有病例报告。本例肾脏HCDD（IgG-γ1重链）临床病理资料完整，诊断过程中，关键是抓住了“肾功能不全而双肾体积不小”这一临床特点，肾小球“结节样病变”这一病理特点，同时重视了“临床-实验室-病理结合”和肾脏病理“光学显微镜-免疫病理-电子显微镜结合”这两个“三结合”，通过针对性的免疫病理检查，最后确立诊断。临床上，患者表现为高血压、肾病综合征大量蛋白尿、肾功能不全。“慢性肾功能不全而双肾体积不小”，据此特点，先后排除糖尿病性肾病、狼疮性肾炎、多发性骨髓瘤、淀粉样变性，最后高度怀疑MIDD。为明确诊断，病情稳定后，积极进行了肾活检。病理结果显示肾小球呈“结节样病变”，特征明显，据此，结合刚果红染色阴性及电子显微镜检查结果，排除了肾淀粉样变性，冷球蛋白血症，SLE，MPGN，以及ITG等，诊断为MIDD。为明确何种类型MIDD，又特别进行了轻链染色，排除了LCDD和LHCDD。基于肾组织IgG阳性，IgA及IgM阴性。又进一步深入做了IgG亚型分析，结果证实有γ1重链沉积。通过两个“三结合”，最后诊断：肾脏HCDD（IgG-γ1重链）。

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