青藤碱制剂治疗强直性脊柱炎随机对照试验的系统评价*

刘 维，吴沅皞，吴晶金

（1.天津中医药大学第一附属医院风湿科，天津 300193；2.天津中医药大学，天津 300193）

青藤碱制剂治疗强直性脊柱炎随机对照试验的系统评价*

刘 维1，吴沅皞1，吴晶金2

（1.天津中医药大学第一附属医院风湿科，天津 300193；2.天津中医药大学，天津 300193）

[目的]系统评价青藤碱（SIN）制剂治疗强直性脊柱炎（AS）的疗效及安全性。[方法]手工和在线检索SIN制剂治疗AS的随机对照试验文献，电子数据库包括中国知网数据库、万方数据、中国生物医学文献服务系统、重庆维普、PubMed、CENTRAL，时间从建库截至2013年3月。筛选合格研究，提取数据并交差核对，应用Cochrane协作组评分方法进行方法学质量评价和偏倚风险评估，应用Revman软件实施异质性检验、Meta分析、绘制倒置漏斗图等方法分析相关数据。[结果]纳入7篇临床研究文献，其中6个研究报道了有效率，全部研究均报道了不良反应率，Meta分析结果显示SIN制剂治疗AS有效率与对照组相比较高[OR=2.48,95%CI（1．49，4．11）]，但两组不良反应率差异无统计学意义[OR=1．06，95%CI（0．67，1．68）]。试验组枕壁距小于对照组、Schober试验结果大于对照组，但两组扩胸度、指地距结果差异无统计学意义。试验组ESR、CRP低于对照组。[结论]基于目前证据，青藤碱制剂可以有效治疗强直性脊柱炎，安全性较好，但鉴于较低的纳入研究质量以及本研究的局限性，目前证据尚难以得出较可靠的结论。

青藤碱；强直性脊柱炎；随机对照试验；系统评价；Meta分析

强直性脊柱炎（AS）是一种主要侵犯骶髂关节、脊柱和外周关节的慢性、进行性疾病[1]。严重者可发生脊柱强直、畸形和功能受损。AS的病因未明大多数学者认为与遗传、环境等因素（包括感染）有关，创伤、代谢障碍也有触发本病的作用。关节囊、肌腱、韧带的骨附着点炎症是AS的主要病理特点。骶髂关节炎是AS的病理标志和早期表现之一。腰背、骶髂部疼痛是最常见症状，休息不能缓解腰痛，活动后明显减轻。下肢膝、髋、踝关节是最易受累的外周关节，外周关节炎常呈非对称性非持续性发作，极少引起关节破坏。足跟痛、胸锁关节等部位疼痛及晨僵也是AS的常见症状。最近的研究结果显示，中药青风藤的提取物青藤碱具有一定的抗炎和免疫抑制作用[2]。因此青藤碱制剂常被用于治疗多种风湿免疫性疾病，目前已有较多临床试验研究其对AS的疗效及安全性。本研究拟对青藤碱制剂治疗AS的随机对照试验进行系统评价，以了解该药的临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究设计 所有青藤碱制剂治疗强直性脊柱炎随机对照或半随机对照试验，无论是否采用盲法。

1.1.2 干预措施 试验组为青藤碱制剂，可联合西药。对照组为西药。

1.1.3 研究对象 纳入对象年龄、种族、性别不限，符合美国风湿病协会纽约AS分类标准，均为疾病活动期。

1.2 结局指标 主要指标：总体有效率。次要指标：1）主要实验室指标，包括血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）。2）症状改善情况，可患者自评，也可由医师评估。3）不良反应。

1.3 资料检索 中文检索词为：青藤碱、正清风痛宁、正清风痛宁缓释片、盐酸青藤碱、正清、强直性脊柱炎、尪痹、脊痹。检索的中文数据库包括中国期刊全文数据库（CNKI，1989-2013.3）、中国生物医学文献数据库（CBM，1989-2013.3）、中国科技期刊全文数据库（VIP，1989-2013.3）、中国博士学位论文全文数据库（1999-2013.3）、中国优秀硕士学位论文全文数据库（1999-2013.3）、中国重要会议论文全文数据库（2000-2013.3）。英文检索词为：sinomenine、Zhengqing Fengtongning、Zhengqingfengtongning、Zhengqing Fengtongning Sustained Release Tablets、Zhengqin Fengtongnin Tablets、sinomenine hydrochloride、sinomenine HCL、Ankylosing Spondylitis，检索英文文献数据库包括 Cochrane Library（2011.3）、PubMed（1966-2013.3）、EMbase（1986-2013.3）。

1.4 质量评价与资料提取 根据Cochrane Handbook 5.1文献评价标准[3]评价纳入研究的方法学质量，其主要内容包括随访情况、随机方法、隐蔽分组、盲法、不完整资料、选择性报告结果、其他可能影响结果真实性的因素等，针对每一个条目做出是（Yes）、否（No）或不清楚（Unclear）的评价，分别代表低度偏椅、高度风险及中度或未知风险。由第二、第三作者各自独立阅读文献，并单独进行质量评价，如研究报告中未提供有关资料则与原文作者联系以获取所需资料，资料不全者予以剔除。遇有分歧时通过讨论解决，讨论意见仍不一致者，请第三方专家讨论结合解决意见。如研究报告中未提供有关资料，则与原文作者联系以获取所需资料。结合中医药文献的特点，制订出统一的文献信息提取表，由2名系统评价员提取信息，主要包括患者一般资料、疾病特征、干预措施、疗效判定指标、研究结果等共5个大项39个小项。随后交叉核对结果。

1.5 统计分析方法 采用RevMan5.1软件进行统计分析，计算效应量时计数资料采用OR及95%可信区间（CI），计量资料选用权重均数差（WMD）。采用χ2检验各研究间的异质性，检验水准α=0.1，再据I2值估计异质性程度：0～40%认为无明显异质性；30%～60%可能有较弱异质性；50%～95%可能有较强异质性；75%～100%有实质异质性，不主张合并。对具有临床和方法学同质性的文献进行Meta分析，若结果无统计学异质性，则选择固定效应模型进行合并分析。若存在统计学异质性，需进一步分析异质性来源，如无明显临床异质性，则选用随机效应模型进行合并分析。当异质性过大时，只进行描述性分析。如文献数量充分，可绘制倒置漏斗图分析是否存在发表偏倚[3]。

2 结果

2.1 文献检索结果 共检索到中文文献1 404篇、英文文献340篇，剔除重复文献后得到1 301篇，经阅读题目剔除主题无关（理论论述、文献研究、基础实验、制剂研究等类别）、被撤稿文献以及无法获取全文的文献，初筛出得到文献20篇。进一步阅读文献摘要排除样本量少于25例者或非对照试验，获得文献11篇。参考纳入标准详细分析资料，剔除前后数据矛盾、诊断标准不符、重复发表、对照药选择存在缺陷的文献，最终共纳入符合标准的文献7篇，全部为发表在中文期刊上的中文文献，且所有试验均在中国进行。

2.2 纳入研究的基本特征及文献质量评价 纳入研究的基本特征见表1，文献报告质量见表2。采用Cochrane协作网“偏倚风险”工具对各项偏倚的风险评估，结果见表3。

表1 纳入研究的基本情况Tab.1 Characteristics of the studies included in the meta-analysis

表2 纳入研究的方法学质量评价Tab.2 Methodological quality assessment of the included studies

表3 纳入研究的偏倚风险评估Tab.3 Risk assessment of bias of the included studies

2.3 疗效评价

2.3.1 有效率与不良反应率比较 如表1所示，6个研究[1－7，9]报道了有效率，全部研究均报道了不良反应率。Meta分析结果见图1、2，正清风痛宁缓释片治疗AS有效率优于对照组 [OR=2.48,95%CI（1.49，4.11）]。两组不良反应率差异无统计学意义[OR=1.06,95%CI（0.67，1．68）]。

2.3.2 主要症状评分比较 研究截尾时扩胸度、枕壁距、指地距、Schober试验结果的Meta分析见图3~6，正清风痛宁缓释片治疗AS研究截尾时枕壁距、Schober试验结果优于对照组[MD=-0.74,95%CI（-0.94,-0.55）]、[MD=0.48,95%CI（0.09,0.87）]。两组扩胸度、指地距结果差异无统计学意义。

图1 青藤碱制剂治疗AS有效率与对照组比较的Meta分析Fig.1 Meta-analysis of efficacy outcomes of sinomenine forAS compared with control group

图2 青藤碱制剂治疗AS不良反应率与对照组比较的Meta分析Fig.2 Meta-analysis of the adverse effect rate of sinomenine for AS compared with control group

图3 青藤碱制剂治疗AS截尾时扩胸度与对照组比较的Meta分析Fig.3 Meta-analysis of the chest expansion of sinomenine for AS compared with control group

图4 青藤碱制剂治疗AS截尾时枕壁距与对照组比较的Meta分析Fig.4 Meta-analysis of occiput-to-wall distance of sinomenine for AS compared with control group

图5 青藤碱制剂治疗AS截尾时指地距与对照组比较的Meta分析Fig.5 Meta-analysis of finger-to-floor distance of sinomenine for AS compared with control group

图6 青藤碱制剂治疗AS截尾时Schober试验与对照组比较的Meta分析Fig.6 Meta-analysis of Schober test of sinomenine for AS compared with control group

图7 青藤碱制剂治疗AS截尾时主要化验指标与对照组比较的Meta分析Fig.7 Meta-analysis of laboratory indexes of sinomenine for AS compared with control group

2.3.3 主要实验室指标比较 研究截尾时ESR、CRP化验结果的Meta分析见图7、8，正清风痛宁缓释片治疗AS研究截尾时主要实验室指标优于对照组。其中ESR低于对照组[MD=-3.94，95%CI（-5.93, -1.05）]，CRP低于对照组[MD=-0.28，95%CI（-2.46, -1.89）]。

2.3.4 发表偏倚评估 绘制倒置漏斗图分别评估青藤碱制剂治疗AS有效率与不良反应发生率与对照组比较研究结果的发表偏倚，如图8所示，漏斗图对称性较差，在支持对照组的方向缺角，提示存在发表偏倚。比较其他结局指标时纳入研究项目过少，因此未能绘制倒置漏斗图。

图8 青藤碱制剂治疗AS有效率与不良反应发生率与对照组比较的倒置漏斗图Fig.8 Funnel plot of efficacy and adverse effect rate of sinomenine for AS compared with control group

3 讨论

3.1 疗效分析 通过定量综合分析和对单个结局分析可见青藤碱单用或联合西药治疗强直性脊柱炎具有一定的疗效，治疗组有效率优于对照组，不良反应率不高于对照组。在枕壁距、Schober试验结果等临床症状方面干预效果优于单纯西药治疗的对照组，扩胸度、指地距等临床指标也显示出较好的趋势。同时青藤碱对于ESR、CRP等实验室指标的改善也显示出较好的效果，其中ESR的改善作用优于对照组。但考虑到本研究和所纳入临床试验本身的局限性，还需要更多多中心、大样本、双盲的随机对照试验提供更高质量证据。

3.2 本研究的局限性 分析现有资料可见，已发表的临床试验方法学质量普遍较低，其中多数声明为随机对照试验的研究仅在报告论文中提及了“随机分组”，少数文章简略提及采用了随机数字表法，且所有文献均未报告随机分配方案的隐藏。全部研究均为对受试者、研究者设盲，也没有任何文献提及对结局评价者实施盲法。此外，所有文献均未提及利益相关信息。对纳入的7篇文献绘制倒置漏斗图分析结果显示出不对称的分布，提示本研究的结果可能受到发表偏倚、低质量临床试验、小样本临床试验等因素的影响。研究质量、报告质量总体偏低，降低了本系统评价的证据强度。

纳入的研究大多数采用了目前普遍使用的1984年修订版强直性脊柱炎诊断纽约标准，所有研究均针对性纳入活动期AS患者。少数文献报告采用了不常用的“1996年纽约标准”，但并未详细描述该标准的内容，推测其实际采用的可能是1966年纽约标准，而在报告中引用不当[6-7，11]。少数研究纳入标准的不统一对Meta分析的结果可能产生一定影响。

纳入分析的研究治疗组采用的治疗方案主要有单用青藤碱制剂，正清青藤碱制剂加柳氮磺胺吡啶，青藤碱制剂加柳氮磺胺吡啶、美洛昔康，青藤碱制剂加双氯芬酸钠缓释胶囊、柳氮磺吡啶、甲氨喋呤，干预时间为2~12个月不等。对照组为治疗组方案减去青藤碱制剂或者直接单用柳氮磺胺吡啶。因干预方案、干预周期的设计不同，或测量指标等差异导致某些研究结果存在临床或方法学的异质性及偏倚。本研究将不完全统一的临床治疗方案合并分析，得出总体疗效趋势结果，但具有一定的局限性。

纳入分析的研究对疗效的判定标准并不统一，其中2项研究未对总体是否有效作出判别，其他多数文献对于有效的判定标准相对较严，达到有效需要腰背部疼痛、外周关节肿胀疼痛及压痛、Schober试验、指地距、扩胸度、枕壁距、ESR及CRP等化验指标其中4项或超过4项较治疗前好转50%以上，而1篇文献将好转20%以上评为有效。所有文献均报告了不良反应情况。多数文献报道了Bath强直性脊柱炎活动指数（BASDAI）、Bath强直性脊柱炎功能指数（BASFI）等疾病活动性、功能指标、疼痛等症状以及化验检查指标中的大多数项目治疗前后检测数据而未报告改善量，1项研究仅报告了4项结局指标，1项研究报告了结局时较治疗前的改善量以及治疗前检测结果。所有研究均未在干预结束后继续进行随访。其中没有任何文献报告中医证候疗效。因此本系统评价对于疗效结果的判别受到一定影响，尤其是对于远期疗效以及中医证候疗效无法作出评价。

大量剔除的文献显示出目前相关的临床研究报道低质量化，其设计方案、执行能力以及统计分析方法学方面还相对薄弱，相对SPIRIT2013（干预性试验标准方案建议）声明的要有较大差距[12]。纳入的文献也显出方法学质量、论文报告质量需要进一步提高。建议提高对随机化方法、随机方案隐藏、盲法设计、安慰剂对照等方面的重视度以及报告质量。采用普遍认同的诊断标准，合理的设定与诊断标准及疗效判定密切相关的结局指标并全面报告[13]。此外，还应引入中医症候指标，并加强随访，报告重要临床结局和安全性指标的长期观察结果。

综上可见，基于已有证据，青藤碱制剂可以有效治疗AS，且不良反应率较低。但由于较低的纳入研究质量以及本研究的局限性，仍有待进一步的高质量临床试验提供更可靠证据。

[1]刘 维.中西医结合风湿免疫病学[M].武汉:华中科技大学出版社，2009:312.

[2] Wang Q,Li XK.Immunosuppressive and anti-infammatory activities of sinomenine[J].International Immunopharmacology,2011,(11): 373-376.

[3]Higgins JPT,Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventionsversion5.1.0[M/OL].The Cochrane Collaboration,2011. [2011-03-20].http://www.cochrane-handbook.org,2011.

[4] 刘 维,张 磊,刘晓亚.正清风痛宁治疗强直性脊柱炎60例疗效观察[A].全国中西医结合强直性脊柱炎专题研讨会论文汇编[C].深圳:2007.144-146.

[5]尹 耕,谢其冰.盐酸青藤碱缓释片治疗强直性脊柱炎68例临床分析[J].现代预防医学,2009,36(1):184-185,188.

[6]杨德才,郑新春.正清风痛宁治疗强直性脊柱炎疗效观察[A].全国中西医结合强直性脊柱炎专题研讨会论文汇编 [C].深圳: 2007.156-158.

[7]林志翔,戴禄寿,戴益琛,等.正清风痛宁治疗强直性脊柱炎的临床疗效观察[J].临床军医杂志,2010,38(5):756-758.

[8]范伏元.正清风痛宁治疗强直性脊柱炎60例疗效观察[A].全国中西医结合强直性脊柱炎专题研讨会论文汇编[C].深圳:2007. 175-179.

[9]董光富,张 晓,罗日强.联合正清风痛宁莫比可、柳氮磺胺吡啶治疗强直性脊柱炎疗效观察[J].中医药导报,2008,14(11): 25-27.

[10]黄传兵,陈晓雯,刘 健,等.正清风痛宁缓释片联合柳氮磺胺吡啶治疗强直性脊柱炎临床研究[J].中国中医药信息杂志,2007, 14(1):56-57.

[11]Bennett PH,Wood PH.Population studies of the rheumatic diseases [M].Amsterdam:Excerpta Medica Foundation,1968:456-457.

[12]Chan AW,Tehzlaff JM,Altman DG,et al.SPIRIT 2013 statement: defining standard protocol items for clinical trials[J].Ann Intern Med,2013,158(3):200-207.

[13]Schulz KF,Altman DG,Moher D.CONSORT Group.CONSORT 2010 statement:updated guidelines for reporting parallel group randomized trials[J].Ann Intern Med,2010,152(11):726-732.

Treating ankylosing spondylitis with sinomenine by systematic reiview of randomized controlled trial

LIU Wei1,WU Yuan-hao1,WU Jing-jin2
（1.Department of Rheumatism,The First Affiliated Hospital of Tianjin University of TCM,Tianjin 300193,China; 2.Tianjin University of TCM,Tianjin 300193,China）

[Objective]To investigate the safety and efficiency of sinomenine(SIN)on Ankylosing Spondylitis(AS).[Method]Alone with hand searches,systematic searches on line were conducted on China National Knowledge Infrastructure,Wanfang Data,China Biology Medicine disc,Chongqing database for Chinese Technical Periodicals,PubMed and Cochrane Central Register of Controlled Trials until March 2013.Literatures of randomized controlled trials (RCTs)involving SIN alone or with other treatment for AS.According to the Cochrane Handbook version 5.1,all the data were extracted from the selected studies independently with strict screening and crosschecking.Then the methodological quality evaluation of trials and the risk assessment of bias were undertaken with Cochrane Collaboration’s tool.RevMan was employed to estimate the heterogeneity and carry out the meta-analyses and the funnel plot.[Results]Seven studies were included,all of which had reported the adverse effects.Six studies reported the effective rate.The results of meta-analysis suggested that the effective rate of SIN treating group was high than the control group [OR=2.48,95%CI(1.49,4.11)].There was no statistical difference between the rates of adverse events of groups[OR=1.06,95%CI(0.67,1.68)].The occiput-to-wall distance was shorter and Schober’s test resulted better in the SIN treating group.There was no significant difference of the chest expansion and finger-to-floor distance between two groups.The ESR and CRP were lower in the SIN treating group.[Conclusion]Based on the evidences available, SIN is effective and safe for treating AS.But it is still difficult to draw a dependable conclusion from the evidence at present,considering the limitations and bias of the system analysis and the included studies.

sinomenine;ankylosing spondylitis;randomized controlled trial;systematic review;Meta-analysis

R593.23

A

1672-1519（2014）02-075-06

2013-11-09）

（本文编辑：马晓辉，高 杉）

天津市教委科研计划资助项目（20120220），天津中医药大学第一附属医院拓新工程基金（院0825）。

刘 维（1962-），女，医学博士，教授，主任医师，博士生导师，从事中医内科学、中西医结合研究。

吴沅皞，E-mail:doctor.wuyh@gmail.com。