脑梗死患者血清骨保护素与颈动脉粥样硬化斑块的关系

段玉玲 ，毕璐洁 ，贾瑞超 ，张 玺 ，王 宏

（石河子大学a.第一附属医院神经内科；b.医学院神经病学教研室,新疆 石河子 832000）

脑梗死是常见的心脑血管疾病，具有高发病率、高病死率和高致残率的特点，且发病率呈逐年上升趋势。在众多的致病因素中，颈动脉粥样硬化斑块是其主要原因［1］。 近年来，有研究［2］发现，骨保护素（OPG）是一种重要的血管调节因子，OPG水平与脑卒中严重程度及大动脉动脉粥样硬化有关，且与动脉粥样硬化稳定性相关，而OPG能否作为该病的预测指标及疾病的评估和预后，目前报道较少。本研究通过采用酶联免疫法（ELISA法）检测血清OPG水平，探讨脑梗死患者血清OPG与颈动脉粥样硬化斑块的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2012年11月至2013年8月在石河子大学第一附属医院神经内科住院治疗的脑梗死患者96例。入选条件：1）均符合1995年全国第四届脑血管病会议制定的《各类脑血管病诊断要点》［3］的诊断标准。2）经头颅CT或MRI证实。3）发病72 h内就诊。4）年龄 40～80 岁。5）近 15 d 未服用降脂药物。排除条件：患有出血性脑卒中、心源性脑梗死和严重肝、肾病史，肿瘤、感染、自身免疫、甲状旁腺疾病、近3个月手术、外伤史及近期服用糖皮质激素、钙片等其他影响骨代谢药物的患者。将96例患者根据颈动脉血管彩色多普勒超声检查评估有无粥样硬化斑块分为2组：颈动脉粥样硬化斑块组（64例）和颈动脉无粥样硬化斑块组（32例），颈动脉粥样硬化斑块组再根据粥样硬化斑块性质分为2亚组：颈动脉粥样硬化稳定斑块组（30例）和颈动脉粥样硬化不稳定斑块组（34例）。选择同期在本院门诊体检的健康体检者（健康对照组）31例，年龄30～70岁。

1.2 标本采集与检测方法

1.2.1 标本采集

4组晨空腹采集肘静脉血5 mL，1 500 r·min-1离心10 min，取血清，置-70℃冰箱保存，待测。

1.2.2 生化指标的检测方法

采用美国贝克曼库尔特公司生产的BECKMAN CX9全自动生化分析仪检测4组血清C-反应蛋白（CRP）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和同型半胱氨酸（Hcy）水平。

1.2.3 OPG的检测方法

采用ELISA法检测4组血清OPG水平。试剂盒购自上海西唐生物科技有限公司，具体操作步骤见试剂盒说明书。

1.3 统计学方法

2 结果

4组的性别、年龄、吸烟、高血压病、糖尿病和高脂血症比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表1。

表1 4组一般资料的比较

4组血清LDL-C水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。颈动脉无粥样硬化斑块组、颈动脉粥样硬化稳定斑块组和颈动脉粥样硬化不稳定斑块组血清CRP、Hcy和OPG水平均明显高于健康对照组（均P＜0.05），颈动脉粥样硬化稳定斑块组血清CRP水平与颈动脉粥样硬化不稳定斑块组比较差异无统计学意义（P＞0.05），颈动脉粥样硬化稳定斑块组血清OPG水平明显高于颈动脉无粥样硬化斑块组（P＜0.05），颈动脉粥样硬化不稳定斑块组血清OPG水平明显高于颈动脉粥样硬化稳定斑块组、颈动脉无粥样硬化斑块组（P＜0.05）。见表2。

表2 4组LDL-C、CRP、Hcy和OPG水平的比较±s

表2 4组LDL-C、CRP、Hcy和OPG水平的比较±s

*P＜0.05与健康对照组比较，#P＜0.05与颈动脉无粥样硬化斑块组比较，##P＜0.05与颈动脉粥样硬化稳定斑块组、颈动脉无粥样硬化斑块组比较。

组别 n LDL-C c ／(mmol·L-1) CRP ρ/(mg·L-1) Hcy c/(μmol·L-1) OPG ρ/(μg·L-1)健康对照组 31 2.06±0.63 7.61±3.29 12.89±4.14 0.79±0.18颈动脉无粥样硬化斑块组 32 2.32±0.91 10.64±5.07* 16.81±6.36* 0.90±0.22*颈动脉粥样硬化稳定斑块组 30 2.38±0.68 12.01±5.34* 18.69±6.18* 1.06±0.19*#颈动脉粥样硬化不稳定斑块组 34 2.39±0.60 12.37±6.72* 19.63±7.32* 1.17±0.25*##

3 讨论

动脉斑块稳定程度相关，其与 Üstündag等［7-8］的研究结果相一致。OPG在脑梗死合并颈动脉不稳定斑块的患者中表达水平较高，其原因可能是：1）OPG与颈动脉粥样硬化炎症反应及颈动脉粥样硬化斑块易损性相关［9］。在颈动脉粥样硬化不稳定斑块中，OPG主要通过抑制血管局部炎症反应起作用，OPG水平升高是机体的一种自我保护代偿机制［10］。2）在颈动脉粥样硬化形成过程中，尤其在颈动脉粥样硬化不稳定斑块形成中，炎症因子［如肿瘤坏死因子-

OPG属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族成员之一，炎症因子刺激血管内皮细胞和平滑肌细胞后，促进其表达和释放，并通过抑制血管内皮细胞的凋亡来防止炎症细胞因子对血管损伤，从而对血管起保护作用［4］。OPG的缺乏，可导致血管内皮细胞的损伤。血管内皮细胞损伤，可引起动脉粥样硬化病变的发展。由此，OPG具有抵抗动脉硬化的作用。颈动脉粥样斑块是脑血管病的主要致病因素之一，动脉粥样硬化斑块稳定与否与脑血管病发生发展密切相关，故本研究旨在探讨脑梗死患者血清OPG与颈动脉粥样硬化斑块稳定性的关系，进一步探讨脑梗死可能的发病机制，为临床脑梗死的抗动脉粥样硬化治疗提供理论依据。

本研究结果显示，颈动脉粥样硬化稳定斑块组、颈动脉粥样硬化不稳定斑块组血清OPG水平均明显高于健康对照组（均P＜0.05），提示动脉粥样硬化性疾病与血液中OPG水平是有关联的，其与Guldiken等［5］的研究结果相一致，其机制可能是OPG与动脉粥样硬化重要的早期生理反应所导致的内皮功能障碍及血管损伤和炎性反应有关［6］。另本研究结果还显示，颈动脉粥样硬化不稳定斑块组血清OPG水平明显高于颈动脉粥样硬化稳定斑块组、颈动脉无粥样硬化斑块组（P＜0.05），提示血清OPG水平与颈α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）和血小板源性生长因子（PDGF）等］都能促进血管平滑肌和内皮细胞表达OPG，并且随着炎症反应的增强，OPG表达程度随之升高［11］。据此推测，血清OPG的水平可反映颈动脉粥样硬化斑块不稳定的程度。

目前，OPG在脑卒中致病过程中的病理生理机制尚未明确，但相关研究［2］发现，OPG水平可以作为急性缺血性脑卒中的预警指标，其原因可能是：1）血清OPG水平不仅在骨骼平衡和血管钙化过程中是一个稳定、可靠的指标，在血管炎症反应中亦如此。2）OPG表达在易损的颈动脉斑块中已得到证实，血清OPG水平可反映颈动脉粥样硬化的进展程度，甚至诱发致命的血管事件［12］。3）高浓度OPG可以造成颈动脉粥样硬化斑块不稳定和潜在的心血管事件［13］。

综上所述，在脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块发生发展中，OPG起了非常重要的作用。血清OPG水平与脑梗死的病变严重程度密切相关。同时，可以反映颈动脉粥样硬化斑块的稳定程度。血清OPG水平可能作为脑梗死的独立预测因子，这为进一步研究脑梗死防治提出了有益的思路。

［1］ 吴凤英，胡静.脑梗死与颈动脉粥样硬化斑块及其相关因素分析［J］.中国实用神经疾病杂志，2010，13（1）：26-28.

［2］ Kim J，Song T J，Yang SH，et al.Plasma osteoprotegerin levels increasewith the severity of cerebral artery atherosclerosis［J］.Clin Biochem，2013，46（12）：1036-1040.

［3］ 中华神经科学会，中华神经外科学会.各类脑血管疾病诊断要点［J］.中华神经科学杂志，1996，29（6）：379-380.

［4］ Stefanescu R，Bassett D，Modarresi R，et al.Synergistic interactions between interferon-gamma and TRAIL modulate c-FLIP in endothelial cells,mediating their lineagespecific sensitivity to thrombotic thrombocytopenic purpura plasma-associated apoptosis［J］.Blood，2008，112（2）：340-349.

［5］ Guldiken B，Guldiken S，Turgut B，et al.Serum osteoprotegerin levels in patients with acute atherothrombotic stroke and lacunar infarct［J］.Thromb Res，2007，120（4）：511-516.

［6］ Vik A，Mathiesen E B，Johnsen SH，et al.Serum osteoprotegerin，sRANKL and carotid plaque formation and growth in a general population-the troms study［J］.J Thromb Haemost，2010，8（5）：898-905.

［7］ Üstündag M，Orak M，Güloglu C，et al.The role of serum osteoprotegerin and S-100 protein levels in patients with acute ischaemic stroke：determination of stroke subtype,severity and mortality［J］.J Int Med Res，2011，39（3）：780-789.

［8］ Song T J，Kim J，Yang S H，et al.Association of plasma osteoprotegerin levels with stroke severity and functional outcome in acute ischaemic stroke patients［J］.Biomarkers，2012，17（8）：738-744.

［9］ Golledge J，McCann M，Mangan S，et al.Osteoprotegerin and osteopontin are expressed at high concentrations within symptomatic carotid atherosclerosis［J］.Stroke，2004，35（7）：1636-1641.

［10］ Kiechl S，Werner P，Knoflach M，et al.The osteoprotegerin/RANK/RANKL system：a bone key to vascular disease［J］.ExpertRev Cardiovasc Ther，2006，4（6）：801-811.

［11］ Harari O A,Liao J K.NF-κB and innate immunity in ischemic stroke［J］.Ann N Y Acad Sci，2010，1207：32-40.

［12］ Sandberg W J，Yndestad A，Øie E，et al.Enhanced T-cell expression of RANK ligand in acute coronary syndrome： possible role in plaque destabilization ［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2006，26（4）：857-863.

［13］ Mosheimer B A，Kaneider N C，Feistritzer C，et al.Syndecan-1 is involved in osteoprotegerin-induced chemotaxis in human peripheral blood monocytes［J］.J Clin Endocrinol Metab，2005，90（5）：2964-2971.