肝门部胆管癌的诊治进展

李会星 综述 史宪杰 审校

解放军总医院 肝胆外科，北京 100853

肝门部胆管癌的诊治进展

Advances in diagnosis and treatment of hilar cholangiocarcinoma

李会星 综述 史宪杰 审校

解放军总医院 肝胆外科，北京 100853

肝门部胆管癌(hilar cholangiocarcinoma，HC)指发生于胆囊管开口以上肝总管至肝内左右二级胆管起始部的恶性肿瘤。其早期临床表现隐匿，出现梗阻性黄疸等症状时，常处于中、晚期阶段。且多呈浸润性生长，常侵及肝脏、血管及发生淋巴转移，导致患者预后差，长期生存率低。现就肝门部胆管癌的发病机制、临床表现、分型、诊断及治疗等方面综述如下，以加深对肝门部胆管癌的认识及了解相关治疗经验。

肝门部胆管癌；诊断技术，消化系统；分型，分期，外科

肝门部胆管癌(hilar cholangiocarcinoma，HC)指发生于胆囊管开口以上肝总管至肝内左右二级胆管起始部的恶性肿瘤，58% ～ 75%发生于左右肝管分叉处，又称中央型胆管癌。因Klatskin于1965年首先详细描述了本病的临床病理学特征，故又称为Klatskin瘤[1]。HC早期临床表现隐匿，不易引起重视，出现梗阻性黄疸等症状时，常处于中、晚期阶段。HC多呈浸润性生长，常侵及肝脏、血管及发生淋巴转移，导致患者预后差，长期生存率低，故提高HC的早期诊断率尤为重要。

1 发病机制及临床表现

相关研究表明，胆管内结石、胆囊结石、胆道蛔虫病史等长期刺激可能与我国HC的发病相关，而在西方国家，原发性硬化性胆管炎是HC最主要的致病因素，其次为结石病、丙型肝炎病毒感染、肝胆系统寄生虫病等[2]。这主要是由于上述相关疾病在我国与西方国家的发生率不同所致。

HC的典型临床表现为： 1) 进行性加重的无痛性黄疸；2) 皮肤瘙痒症； 3) 肝门部肿块； 4) 肝内胆管扩张； 5) 胆囊空虚，胆总管不扩张。黄疸在HC中的发病率高达94.5%[3]。其早期多表现为食欲下降、纳差、厌油腻、上腹胀闷不适等非特异症状。随着病变的进展，出现皮肤、巩膜黄染等症状，并呈进行性加重伴小便发黄、体质量降低，至晚期出现皮肤瘙痒、白陶土样大便等症状。病程较长者，可出现胆汁性肝硬化及门脉高压等症状。

2 临床分型、分期

2.1 Bismuth-Corlette分型[4]Ⅰ型：肿瘤位于肝总管，左右肝管汇合处未侵犯；Ⅱ型： 肿瘤侵犯左右肝管汇合处；Ⅲa型：肿瘤位于左右肝管汇合处，并侵犯右肝管； Ⅲb型： 肿瘤位于左右肝管汇合处，并侵犯左肝管； Ⅳa型： 肿瘤位于左右肝管汇合处，并侵犯双侧肝管； Ⅳb型： 肿瘤侵犯肝管汇合处，并呈多灶分布。该分型由Bismuth和Corlette于1975年提出，1988年进行了补充修改，是目前临床最常用的分型方法。主要应用于术前辅助制订手术方案，由于该分型方法无法了解肿瘤是否侵犯周围血管及肝组织，故与患者的预后无相关性。

2.2 TNM分期 按照国际抗癌协会(UICC)提出TNM分期标准[5]，可把HC分为0 -Ⅳ期，即： 0期：原位癌，无淋巴结或远处转移；Ⅰ期： 肿瘤侵及黏膜或肌层，无淋巴结或远处转移；Ⅱ期： 肿瘤侵及肌层周围结缔组织，无淋巴结或远处转移；Ⅲ期： 肿瘤侵及肌层周围结缔组织伴有淋巴结转移；Ⅳa期： 肿瘤侵犯邻近组织如肝、胆囊、胃、十二指肠等，有或无淋巴结转移，无远处转移；Ⅳb期：无论肿瘤大小，有或无淋巴结转移，有远处转移。该分期系统主要用于判断肿瘤分期，与肿瘤预后密切相关。

2.3 MSKCC分期[4]T1： 肿瘤侵及胆管汇合部±单侧扩散到二级胆管； T2： 肿瘤侵及胆管汇合部±单侧扩散到二级胆管及同侧的门静脉受侵±同侧肝叶萎缩； T3： 肿瘤侵及胆管汇合部±双侧扩散到二级胆管，单侧扩散到二级胆管伴对侧的门静脉受侵，单侧扩散到二级胆管伴对侧肝萎缩，或侵及门脉主干。该分期由Blumgart领导的团队于1998年提出，当时分为四期，后于2001年由Jarnagin进行了修改，将原来的Ⅲ、Ⅳ期合并，即改良T分期。

2.4 Clavien分期 2011年国际胆管癌协作组(International Cholangiocarcinoma Working Group，ICWG)针对HC提出了更为详细的Clavien分期系统[4]，将肿瘤在胆管内侵犯情况、肿瘤的大体类型及大小、门静脉及分支受侵情况、肝动脉及分支受侵情况、剩余肝脏体积估算、淋巴结及其他器官转移、肝脏基础疾病等进行综合评估。这种新的分期系统进一步提高了HC术前评估的精确性，尤其是合并门静脉主干或健侧分支侵犯的进展期原发性肝癌，拟进行合并血管切除重建的扩大根治手术，对评估肿瘤能否切除有较好的应用价值。

3 影像学检查

目前，HC的诊断主要依靠影像学检查，除了可以确诊是否为肝门部胆管癌，还可以提供有关手术方案的选择及判断预后的证据。临床常用的检查包括CT、超声(ultrasonography，US)、磁共振胰胆管成像(magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP)、磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)以及胆道造影。1)CT： CT可以明确胆管癌变的位置、病变近端胆管扩张情况，较好地显示是否有淋巴结转移、腹膜浸润及是否存在门脉癌栓等情况，并且可进行血管三维重建，判断有无血管受侵或血管变异，可作为术前分期及判断HC可切除性的重要影像依据，是HC术前必检项目[6]。相关研究表明，CT的检测准确率为62%[7]。2)US：相关报道称在我国B超检查对于HC的诊断符合率约为80%[8]。HC的典型超声表现为：肝内胆管扩张并于肝门处呈截断性改变； 肝门部不均的回声团块，常因病变浸润周围组织致胆管壁的显像不清，肿瘤与扩张的胆管形成蝴蝶征改变。此外还有胆总管不扩张、胆囊萎缩等征象。但B超检查易受肠道气体、肥胖及检查者经验的影响，使得其对HC的手术可切除性的判断价值较为局限，因此其更多地应用于胆管癌的临床筛查以及协助引导进行经皮穿刺胆管造影(percutaneous transhepatic cholangiography，PTC)、经皮穿刺胆道引流术(percutaneous transhepatic cholangiography drainage，PTCD)，对于B超检查怀疑为HC的患者，仍需进行CT或MR检查以明确诊断。3)MRCP：MRCP是利用水成像进行胆管三维重建的一项非侵入性检查，能够清晰地显示梗阻病变的部位及范围，并可在三维重建后清楚地显示梗阻部位近端及远端的胆道情况，对于确定HC的分型及诊断具有较高的价值。有报道称，MRCP对于HC的确诊率达95.7%[9]。其典型表现为胆管影呈不规则狭窄或截断状消失，梗阻上方的胆管扩张多呈“软藤状”或“蟹足样”，梗阻下方的胆管细小呈现“鼠尾征”或表现正常；病变部位呈黑色空白。但是由于仍有一些疾病在MRCP上表现与HC相似，如肝总管结石可引起胆管内充盈缺损；硬化性胆管炎可致胆管呈不规则狭窄等。故单凭MRCP难以对HC作出定性诊断，只能提示恶性梗阻，确诊则需结合临床及其他影像学资料。4)MRI： MRI典型的征象为左右肝管交汇处肝管管壁呈现为局限性不规则增厚或不规则软组织肿块，常伴有胆管狭窄或中断、肝内胆管扩张、肝管萎缩等症状。因胆管癌细胞常处于纤维结缔组织的背景中，而癌组织在T2WI表现为较高信号，纤维结缔组织在T2WI则表现为较低信号，这两种成分的共同存在导致胆管细胞癌在T2WI上呈现为等或略高信号。此外MRI的FLASH+脂肪抑制技术可以发现肝门部被脂肪掩盖的小病灶[10]。由于MRI的组织分辨率较高，其可以清楚地显示出癌变组织在胆管内外的浸润情况，为术前制订手术方案提供较好的帮助。5)经皮肝穿刺胆管造影和经内镜逆行胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)： PTC可以清楚地显示肝内胆管扩张情况，病变所在部位及侵及范围。若病变部位胆管为完全性梗阻，则仅能显示梗阻以上胆管情况。ERCP是在内镜引导下通过十二指肠乳头，将导管插至胆总管内作逆行造影，可以清楚地显示病变部位、梗阻程度等。若HC为胆管不完全性梗阻，则可以显示病变的范围； 若为胆管完全性梗阻，则仅能显示肿瘤的下界的胆管情况，无法明确肿瘤在胆管内的浸润范围。因此，PTC及ERCP对HC的诊断及可切除性判断价值比较有限。此外，PTC及ERCP均为有侵袭性检查，有引起出血、胆道感染及诱发急性胆管炎、多发性肝脓肿等并发症的可能。故其在临床检查方面的应用逐渐被MRCP替代。

4 生化学特征

1)HC患者的血生化检查常提示血清总胆红素、血清直接胆红素、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶等异常增高。2)肿瘤标记物：目前临床较广泛应用的肿瘤标记物为CA199、CA50及癌胚抗原CEA等。相关研究提示其对HC诊断的敏感度和特异度分别为82.6%、71.7%、52.2%及60%、32.5%、85.0%，若三者联合则其特异度增高至95.0%，敏感度为69.6%[11]。由此可见，联合检测在对HC的诊断中具有协同作用，准确度增强，可以弥补单项检测的不足，降低漏诊率。此外，寻找特异度更高的标记物也是目前的研究热点之一。3)肿瘤相关蛋白： IL-6是诊断胆管癌较为理想的肿瘤标记物之一，相关文献提示胆管癌患者血清中IL-6增高的敏感度为100%，特异性为91.4%[12]；缺氧诱导因子-l的表达与胆管癌肝外淋巴结转移及神经浸润相关；神经性钙黏附蛋白(N-cadherin)的阳性表达率及上皮性钙黏附蛋白(E-cadherin)的阴性表达率与胆管癌的分化程度、浸润深度及转移呈正相关[13]。

5 治疗及预后

目前治疗HC的方法很多，包括手术切除、放疗、化疗、介入治疗及生物治疗等。根据患者的病情特点，选择合适的治疗方式，对于提高治疗效果具有重要的意义。其中手术切除是唯一能够使HC患者获得长期生存的治疗方法。

5.1 手术切除 随着联合肝叶切除的根治性切除及扩大根治性切除方式的普遍开展，手术切除率的逐渐提高，使得根治性切除率及生存率得到改善。相关报道称，日本一些医疗中心的联合肝叶切除率为60% ～ 90%，肝门部胆管癌的根治性切除率达50% ～ 80%，5年生存率达30% ～ 50%。我国近二十年的手术切除率由10%升至54.3% ～ 83.3%，其中根治切除率为30% ～ 50%[14]。

HC的手术方式主要取决于Bismuth分型：对于BismuthⅠ型患者，可采取胆囊切除+肝、十二指肠韧带骨骼化+肝管及胆总管大部分切除+肝管-空肠Roux-en-Y型吻合术。对于BismuthⅡ型患者，可在对BismuthⅠ型手术的基础上联合肝尾状叶切除。由于尾状叶胆管开口于左右肝管汇合部，而此型肿瘤常贴近尾状叶，故尾状叶成为肿瘤残留及复发的常见部位。对于BismuthⅢ型患者，可在对BismuthⅡ型手术的基础上联合肝叶切除。其中，BismuthⅢa型联合右肝叶切除或包括左内叶的右三叶切除；而BismuthⅢb型则联合左肝叶切除。对于BismuthⅣ型患者，可行中肝(左内+右前)切除联合胆管成型术。若无淋巴或血管侵犯，也可考虑行肝移植治疗。相关报道称，HC合并淋巴转移或血管侵犯为肝移植禁忌证[15]。

此外，由于肝门部胆管与肝动脉及门静脉毗邻，HC患者常常可见肝门部血管受侵，需行血管切除+重建。由于门静脉给予肝脏70% ～ 75%的供血量，主要用来营养肝脏细胞，故其对肝脏功能的维持及恢复具有重要的意义。Denecke等[16]总结了80例手术切除的肝门部胆管癌患者的随访资料，其中行门静脉切除重建的患者5年存活率高达65%，而未行门静脉切除重建者的5年存活率仅为28%。根据肿瘤侵犯程度的不同，门静脉切除的方式包括门静脉楔形切除修补、部分静脉壁切除修补、门静脉主干切除后对端吻合、门静脉切除后自身血管移植等[17]。对于侵犯肝动脉的HC，大多数学者认为联合肝动脉切除重建可以提高HC的根治切除率并可有效减少术后并发症，安全可行[18-20]。

5.2 肝门部胆管癌门静脉栓塞(portal vein embolization，PVE)

HC根治性手术常需联合肝叶切除，因此需考虑肝叶切除后剩余肝脏功能储备的问题，若剩余肝体积较小，则术后易引起肝功能衰竭。一般认为当剩余肝体积占全肝体积的25% ～ 40%时，实施PVE可以有效降低术后肝功能衰竭的发生率[15,21]。PVE即术前对预切除的肝脏通过门静脉栓塞，阻断血液供应，使其萎缩，进而使预保留的半肝代偿性肥大，从而减少术后肝功能衰竭的发生率。目前该技术已经在肝癌的切除中得到了广泛的应用。相关研究表明，实施PVE 2周后，对侧正常肝体积可增加9% ～ 25%[22]。我国学者易滨等[23]报道了16例HC患者术前实施PVE后，能够安全有效地诱导残余肝脏增生。

5.3 HC术前减黄治疗 HC患者常因胆道梗阻致胆汁在肝脏内淤积，导致肝脏功能不同程度的受损甚至导致胆汁性肝硬化，使患者的手术耐受性减低。长期以来，对HC合并黄疸的患者于术前行减黄治疗有不同意见。部分学者认为术前行胆汁引流，降低血清胆红素水平，可以减轻肝脏细胞的损害及高胆红素血症所致的其他器官损害，从而降低术后并发症的发生率，提高手术安全性。而另有部分学者认为术前行减黄治疗起不到上述效果，并可导致胆道逆行感染及因引流时间过长而延耽搁手术切除的时机。此外，对于胆汁引流前后血清总胆红素的水平仍无统一标准。

我国著名肝胆外科专家黄志强[24]院士提出，在行广泛肝脏切除或不宜早期手术且血清总胆红素＞400 μmol/L时，才于术前行减黄治疗。另有研究表明，对于恶性梗阻性黄疸患者术前行减黄治疗，可使手术死亡率由28%降至8%。在2011年的NCCN指南中，专家组的成员们对于术前行减黄治疗的利弊仍存在争议，但仍建议术前行胆汁引流减黄治疗，包括经皮经肝胆道穿刺引流和ERCP下的鼻胆管引流。

5.4 放疗和化疗 近年来，随着放疗、化疗的广泛应用，部分HC及HC术后复发患者的病情得到明显控制，其肝功及生活质量得到较好改善，提高了患者的长期存活率。我国陈大朝等[25]采用胆管支架置入联合放疗，使得晚期HC患者的中位生存期延长了6.5个月。Todoroki等研究发现手术+术中、术后放疗组5年存活率(39.2%)明显高于单纯手术组(13.5%)[12]。

5.5 光动力疗法 近年来，光化学疗法作为一种新型的治疗手段在国外已进行较深入的研究应用，是通过注射对肿瘤细胞具有较强亲和力的光敏剂，经血液循环吸附在肿瘤细胞上后，应用激光激活光敏剂，产生具有细胞毒性作用的氧自由基，致肿瘤细胞局部缺血，进而诱导肿瘤细胞凋亡，达到治疗肿瘤的目的。国外文献报道，应用光动力疗法治疗胆管癌具有微创、疗效好、不良反应少等优点，可明显改善患者的生活质量，延长患者的中位生存期[26]。

6 结语

HC因其早期发病隐匿，临床症状出现较晚，被诊断时往往处于中晚期阶段，这使得患者的中位生存期较短，预后较差。近年来，随着影像学技术的发展、扩大根治术式的广泛开展及术后配合放疗等辅助治疗，对于HC的术前诊断、定位、手术方案的制订及患者术后的恢复、生活质量的提高具有重要的意义。但是，扩大根治术后的高并发症发生率及死亡率仍是目前HC治疗过程中的难题。这需要我们在HC的易感因素、分子生物学检测、治疗等方面进行深入研究，以提高HC的早期诊断率，改善患者的生活质量，延长患者的中位生存期。

1 吴孟超， 吴在德. 黄家驷外科学［M］. 7版. 北京： 人民卫生出版社， 2008：1291-1293.

2 高丽斌．肝门部胆管癌的危险因素分析［J］.河北医学，2013，19（1）：93-97．

3 江德全，冯华国，游宇来，等．肝门部胆管癌的诊治［J］.中国现代普通外科进展，2012，15（3）：222-224．

4 Deoliveira ML， Schulick RD， Nimura Y， et al. New staging system and a registry for perihilar cholangiocarcinoma［J］. Hepatology，2011， 53（4）： 1363-1371.

5 Sobin LH， Gospodarowicz MK， Wittekind C. TNM Classification of Malignant Tumours［M］. 7th ed. New York： John Wiley & Sons，2009：

6 Park SJ， Han JK， Kim TK， et al. Three-dimensional spiral CT cholangiography with minimum intensity projection in patients with suspected obstructive biliary disease： comparison with percutaneous transhepatic cholangiography［J］. Abdom Imaging， 2011， 26（3）：281-286.

7 崔勇．肝门部胆管癌CT与MRI的综合诊断特点分析［J］.中国医药指南，2012，10（33）：481-482．

8 Mao R， Xu EJ， Li K， et al. Usefulness of contrast-enhanced ultrasound in the diagnosis of biliary leakage following T-tube removal［J］. J Clin Ultrasound， 2010， 38（1）： 38-40.

9 Masselli G， Gualdi G. Hilar cholangiocarcinoma： MRI/MRCP in staging and treatment planning［J］. Abdom Imaging， 2008， 33（4）：444-451.

10 Masselli G， Manfredi R， Vecchioli A， et al. MR imaging and MR cholangiopancreatography in the preoperative evaluation of hilar cholangiocarcinoma： correlation with surgical and pathologic findings［J］. Eur Radiol， 2008， 18（10）：2213-2221.

11 陈寒超，李玉英．CEA、CA19-9、CA50联合检测在肝门部胆管癌诊断中的意义［J］.山东医药，2008，48（32）：64-65．

12 Goydos JS， Brumfield AM， Frezza E， et al. Marked elevation of serum interleukin-6 in patients with cholangiocarcinoma： validation of utility as a clinical marker［J］. Ann Surg， 1998， 227（3）：398-404.

13 Mosnier JF， Kandel C， Cazals-Hatem D， et al. N-cadherin serves as diagnostic biomarker in intrahepatic and perihilar cholangiocarcinomas［J］. Mod Pathol， 2009， 22（2）： 182-190.

14 段伟宏，周宁新，刘全达，等. 肝门胆管癌的局部解剖与根治性切除［J］. 肝胆外科杂志， 2010， 18（5）：324-326.

15 彭承宏，李勤裕，王兆海．肝门胆管癌外科治疗现况［J］. 肝胆外科杂志，2008，16（2）：81-83．

16 Denecke T， Seehofer D， Steffen IG， et al. Arterial versus portal venous embolization for induction of hepatic hypertrophy before extended right hemihepatectomy in hilar cholangiocarcinomas： a prospective randomized study［J］. J Vasc Interv Radiol， 2011， 22（9）： 1254-1262.

17 施宝民，卢晓飞，孙小刚，等．无瘤原则下扩大半肝及门静脉切除术：肝门部胆管癌欧洲外科新动向［J］.中国现代普通外科进展，2010，13（6）：461-465．

18 邵益，严盛，张启逸，等．肝动脉切除重建在肝门部胆管癌根治术中的应用［J］.中华普通外科杂志，2012，27（12）：961-965．

19 Chen YL， Huang ZQ， Huang XQ， et al. Effect of arterioportal shunting in radical resection of hilar cholangiocarcinoma［J］. Chin Med J， 2010， 123（22）： 3217-3219.

20 Nagino M， Nimura Y， Nishio H， et al. Hepatectomy with simultaneous resection of the portal vein and hepatic artery for advanced perihilar cholangiocarcinoma： an audit of 50 consecutive cases［J］. Ann Surg， 2010， 252（1）：115-123.

21 Hidalgo E， Asthana S， Nishio H， et al. Surgery for hilar cholangiocarcinoma： the Leeds experience［J］. Eur J Surg Oncol，2008， 34（7）： 787-794.

22 Giraudo G， Greget M， Oussoultzoglou E， et al. Preoperative contralateral portal vein embolization before major hepatic resection is a safe and efficient procedure： a large single institution experience［J］. Surgery， 2008， 143（4）： 476-482.

23 易滨，徐爱民，曲增强，等. 肝门部胆管癌术前行门静脉栓塞16例分析［J］. 中国实用外科杂志， 2010， 30（6）：477-479.

24 黄志强．肝门部胆管癌外科治疗的现状与我见［J］.中国实用外科杂志，2007，27（5）：341-346．

25 陈大朝，袁亚维，陈龙华．胆管支架联合3D-CRT治疗晚期肝门部胆管癌的疗效评价［J］.临床肿瘤学杂志，2008，13（3）：251-253．

26 Gerhardt T， Rings D， Höblinger A， et al. Combination of bilateral metal stenting and trans-stent photodynamic therapy for palliative treatment of hilar cholangiocarcinoma［J］. Z Gastroenterol， 2010，48（1）： 28-32.

R 657.5

A

2095-5227(2014)01-0098-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.01.031

时间：2013-09-03 09:37

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20130903.0937.003.html

2013-07-16

全军医学科学技术研究“十二五”计划(CWS11J096)

Supported by the 12th Five Years Programs of Chinese PLA(CWS11J096)

李会星，男，硕士。研究方向：肝胆胰外科手术治疗。Email: huixing2100@163.com

史宪杰，男，主任医师，博士/硕士生导师。Email: shi xianjie301@yahoo.com.cn